临床特征与诊断
1.HIV相关宫颈癌临床特点 WLWH合并宫颈癌通常有以下临床特征：确诊时多为晚期、转移部位非常规、对治疗的反应差、复发率更高、生存率较低。我国宫颈癌患者中位发病年龄是51岁，以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现。而在WLWH人群中，宫颈癌多发年龄则提前到35～44岁，中位发病年龄为40岁，近1/3的患者＜35岁。WLWH发生宫颈癌前病变的平均年龄为35.9岁，而HIV阴性女性的平均年龄为40.1岁；发生宫颈癌的平均年龄为41.7岁，亦显著早于HIV阴性宫颈癌患者49.3岁的平均年龄。然而，也有新的研究发现了与普遍共识不一致的结论：与感染HIV的中老年女性（30～49岁）相比，年轻女性（≤29岁）最有可能在宫颈癌筛查中发现阳性结果。
研究发现WLWH合并宫颈癌患者临床表现常常缺乏特异性，患者多因宫颈癌相关症状如阴道流血、流液、分泌物异味等主诉就诊，而非HIV感染所致的免疫抑制相关症状，大多数患者就诊时已是局部晚期。通常WLWH合并宫颈癌前病变和宫颈癌早期可以没有任何症状，随着病变严重程度的增加，会出现白带呈血型、不规则阴道出血、接触性出血或绝经后阴道出血。体检和实验室检查可发现部分WLWH患者血红蛋白水平、肌酐清除率和体重指数均低于非HIV感染者。晚期宫颈癌患者可因癌灶破裂出现大量活动性阴道流血，合并有水样或米汤样白带。另外可能出现由于肿瘤侵犯其他器官所导致的相应症状，如侵犯膀胱可出现血尿，侵犯直肠可出现血便或直肠瘘，侵犯宫旁压迫输尿管导致肾盂积水可能出现腰疼，出现肺转移可能导致咳嗽、咯血等相关症状，也可有肾功能衰竭及恶病质情况；如肿瘤合并感染可出现感染性发热。
2.HIV相关宫颈癌的诊断 与HIV阴性女性相似，在WLWH人群中宫颈癌的筛查和检测手段主要包括生殖道脱落细胞学涂片及HPV检测、阴道镜检查及病理诊断、妇科检查、影像学检查和各类肿瘤标志物检查。宫颈癌治疗前的分期非常重要，如宫颈活检发现镜下浸润，必要时实行子宫颈锥切及子宫颈管搔刮术以明确组织病理学诊断及病变范围。妇科检查仍然是判定临床分期的重要依据。ⅡB期以上或有相关的临床症状时，应根据情况行肾图、膀胱镜或肠镜检查。肿瘤标志物检查可以帮助判断临床分期。使用胸部CT、盆腔及上下腹MRI平扫+增强或CT等影像学检查可帮助了解宫颈癌宫旁浸润，无条件者可行胸部CT和上下腹超声检查，IB1期以上有条件者建议行PET-CT检查。
此外，还应评估HPV致瘤过程中的场效应（field effect），对于确诊了宫颈癌前病变或宫颈癌的WLWH人群，应关注其有无外阴或肛门病变。笔者在临床中发现合并HPV多种基因型混合感染的WLWH人群更易发生外阴及肛门病变，且病程长、再发率高、治疗效果多差强人意。对此类患者应引起重视，做到早发现、早治疗。
（1）宫颈/阴道细胞学涂片检查和HPV检测：宫颈/阴道细胞学检查涂片以及HPV病毒基因检测，是发现癌前病变和早期宫颈癌的初筛方法，尤其适合于对临床症状并不突出的早期病变的检测。取材时宜选择在宫颈上皮新旧鳞-柱上皮边界之间的中间部位，如移行带处。目前临床上主要采用的手段是宫颈液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）。HPV检测可作为TCT的有效补充，二者联合检测有利于提高宫颈病变筛查效率。对于HPV16或HPV18型阳性的患者应直接转诊阴道镜进行宫颈组织学活检；对于高危型HPV检测阳性、TCT结果异常的患者一般均行阴道镜检查。目前在WLWH的临床决策中，可考虑增加HPV E6/E7的mRNA检测方法，将结果为阳性且mRNA拷贝数高的女性感染者转诊接受阴道镜检查并加强随访，而对于检测结果为阴性的妇女可进行综合考虑调整宫颈活检和随访频率。
（2）阴道镜检查及病理诊断：阴道镜检查对发现宫颈癌前病变、宫颈原位癌和早期宫颈癌确定病变部位有重要作用，也可应用于外阴和肛门病变的检测，可提高活检的阳性率。在阴道镜直视下的宫颈活检病理检查是宫颈癌最终确诊的金标准。对于少见或疑难病理类型应行免疫组化检查协助诊断。HIV感染女性更易发生宫颈癌前病变，尤其是CD4+T计数低于350 cells/μL的患者，行阴道镜下活检的指征应适当放宽。宫颈癌的发生是一个复杂多步骤渐进的过程。
1）宫颈癌前病变状态：此时子宫颈上皮细胞呈现程度不等的异型特征，表现为细胞大小形态不一，细胞核、核浆比例增大、核分裂象增多、细胞极性紊乱，病变由基底层逐渐向表层发展。依其病变程度不同分为三级——CIN 1级：上皮细胞排列稍紊乱，细胞呈现轻度异型性，异型上皮占据上皮层的下1/3；CIN 2级：上皮细胞排列紊乱，细胞异型性明显，异型上皮占据上皮层的下2/3；CIN 3级：几乎全部上皮极性紊乱或极性消失，细胞显著异型性，包括宫颈原位癌。异型细胞还可沿着宫颈腺腔开口进入移行带区的宫颈腺体，致使腺体原有的柱状细胞为多层异型鳞状细胞所替代，但腺体基底膜仍保持完整，这种情况称为宫颈原位癌累及腺体。
2）早期浸润癌：这是在原位癌基础上，在镜下偶然可发现有癌细胞小团已穿破基底膜，似泪滴状侵入基底膜附近的间质中，浸润的深度不超过5mm，宽不超过7mm，也无癌灶互相融合现象，也无侵犯间质内脉管迹象时，临床上无特征。
3）鳞状上皮浸润癌：癌细胞穿透上皮基底膜，侵犯的间质深度大于5mm，在间质内可出现条索状、树枝状、团块状或弥漫状癌巢。(https://www.daowen.com)
4）腺癌：即有腺体分化的癌，来源于被覆宫颈管表面和颈管内腺体的柱状上皮。镜下可见腺体结构，腺上皮细胞增生呈多层，异型性增生明显，见核分裂象，癌细胞呈乳突状突入腺腔。可分为高、中、低分化腺癌。除一般特指腺癌外，还有部分亚型，如黏液腺癌（宫颈管型、肠型、印戒细胞型、微小偏离型、绒毛管状）、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、浆液性腺癌、中肾管型腺癌等。
5）腺鳞癌：是由储备细胞同时向腺细胞和鳞状细胞分化发展而形成。癌组织中含有腺癌和鳞癌两种成分。腺、鳞癌恶性程度高，转移早、预后差。免疫组化可进一步检查病变的程度，宫颈鳞状细胞癌表达角蛋白（100%）、CEA（90%）、P63（基底细胞和不成熟鳞状细胞表达）；还可表达组织蛋白酶B、β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG），尤其P16的强阳性与宫颈HPV感染存在相关性。可用免疫组化显示宫颈鳞癌上皮表达P40、P63、CK5/6；腺癌细胞表达CK7、Napsin A的情况。此外，鳞癌和腺癌不同程度的表达HPV16、HPV18、P16、P53、C-erbB-2、Bcl-2、c-Myc、Ki67等与病毒、遗传易感、增殖指数及预后相关的基因蛋白。图2-3-1为HIV相关宫颈癌（鳞状细胞癌），图2-3-1A为HE染色（HE200），P16弥漫强阳性细胞核表达（图2-3-1B），Ki67细胞核阳性表达（图2-3-1C），P63核强阳性表达（IHC200）（图2-3-1D）。
（3）妇科检查：主要通过视诊与触诊评估宫颈肿瘤位置、形状、体积、质地、浸润范围及其与周围组织的关系。通过双合诊或三合诊可更好地掌握肿瘤与盆壁的关系，阴道旁、宫颈旁及宫旁有无浸润，子宫骶骨韧带、子宫直肠陷凹、直肠及周围情况等，但单纯妇科触诊检查在评估淋巴结转移的准确性受到限制。临床检查宫颈癌可表现为红色、质脆、外生性或溃疡性病变。外生型宫颈癌可见息肉状、菜花状赘生物，晚期病变的三合诊可触及宫旁质硬结节。
（4）影像学检查：影像学检查的目的是了解肿瘤转移、侵犯的程度和范围，准确判断宫颈癌宫旁浸润（parametrial invasion，PMI）是宫颈癌临床分期的重点和难点。在国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期中就是根据是否存在PMI来区分宫颈癌ⅡA和ⅡB期。用于检测宫颈癌的常见影像检查方法包括：盆腔MRI、腹盆腔超声和腹盆腔CT等。盆腔MRI是宫颈癌最合适的影像学检查方法，有助于宫颈病灶大小、位置的判断，尤其对活检为HSIL的患者可明确其病变侵犯范围，是提供治疗前分期的重要依据。与HIV感染患者合并脑实质变、淋巴瘤或肺部病变需要与弓形虫、结核杆菌感染等仔细鉴别诊断不同，WLWH合并浸润性宫颈癌与HIV阴性浸润性宫颈癌患者的影像学表现并无明显区别。图2-3-2为较典型的浸润性宫颈癌的MRI图像。腹盆腔超声主要用于宫颈局部病变的观察，同时可以分辨盆腔及腹膜后区淋巴结转移情况。腹盆腔CT检查的优势主要在于显示宫颈中、晚期病变，评价病灶与周围组织的关系以及淋巴结转移情况，且对于MRI有禁忌证的患者可选择CT检查。PET-CT借助于18 F-FDG（一种葡萄糖类似物）在肿瘤组织中的特异性高摄取来判断组织代谢活性，而这种活性往往与肿瘤增殖率及恶性程度相关，同时借助CT呈现来提供局部解剖细节，是一种集合了解剖成像和功能成像的新型检查手段，有助于评估淋巴结受累和远处转移。
图2-3-2 艾滋病合并浸润性宫颈癌MRI图像
（5）肿瘤标志物检查：肿瘤标志物异常升高可协助宫颈癌的诊断和疗效评价、病情监测，以及治疗后的随访监测。鳞癌相关抗原是宫颈鳞状细胞癌的重要血清分子标志物，血清SCC水平＞1.5 ng/m L即为异常。宫颈腺癌可伴有糖类抗原CA125或CA19-9、CEA的升高。