五、治疗
1.外科手术 RCC是一种免疫反应性肿瘤，且对放化疗均不敏感。对于局部肾癌以及局部晚期肾癌来说，外科手术是唯一能治愈的治疗方式。其中，肾根治性切除术（radical nephrectomy，RN）和肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）为主要的手术方式。
2.靶向治疗和免疫治疗 对于这种难治性肿瘤，人们一直在探索微小肾癌的最佳治疗方法，自2005年以来，包括酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）以及免疫位点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）在内的多种新药上市。转移性肾细胞癌的患者的总体存活率从细胞因子时代的1年提升到免疫治疗时代的2.5～3年。目前卡博替尼胶囊（cabozantinib）和纳武利尤单抗（nivolumab）的联合治疗作为晚期肿瘤的一线治疗，给许多晚期RCC的患者带来了新的希望。
随着ICIs的出现，现在人们倾向于进行联合靶向治疗和免疫治疗，这种治疗方案在许多患者中起到了良好的作用。三期研究显示帕博利珠单抗（pembrolizumab）+阿希替尼（axitinib）的联合治疗效果要好于舒尼替尼（sunitinib）。事实上，免疫检查点抑制剂（PD-1）不仅可以靶向作用于RCC，也有抗HIV的作用。研究显示，PD-1的表达和消耗发生在HIV特异性CD4+T和CD8+T细胞上，并且PD-1的表达与病毒载量、CD4+T细胞数量、CD8+T细胞的毒性作用有关。PD-1的表达和T细胞的消耗可能会因为进行HAART而减少，但无法达到HIV感染前的水平。因此，在RCC患者在治疗期间，HAART不应该中止。Li在最近的研究中提出：CD8+T细胞的活力可以通过同时对腺苷酸和PD-1单信号通路的靶向作用来修复。更有研究显示，同时作用于CD39腺苷酸和PD-1能更好地提高CD8+T细胞的抗病毒活性，这个发现不失为一个潜在的HAART策略。同样的，也还有一些其他的免疫检查点需要我们研究，例如：CTLA-4、TIM-3、TIGIT和LAG-3。
3.临床病例分享 上海市公共卫生临床中心作为AIDS患者定点治疗的医疗机构，近年来陆续报道了艾滋病合并肾细胞癌的患者成功进行外科手术并未见肾癌复发的病例。其中，较为典型的一例为27岁男性患者，确诊艾滋病1周，尚未服用抗病毒药物，体检发现左肾占位半个月入院。入院后行泌尿系CT检查，CT扫描该患者左肾可见一类圆形稍低密度影，直径约为3.2cm，初诊考虑可能透明细胞癌。如图3-2-4A，提示左肾透明细胞癌可能。淋巴细胞亚群检测：CD4+T细胞计数为57.4 cells/μL。患者行腹腔镜下肾癌根治术，术后病理证实为透明细胞癌，WHO/ISUP分期为2级。术后4个月及1年各随访一次，复查腹部CT，未见明显肾癌复发及转移（图3-2-4B、图3-2-4C），患者至今一般情况良好。如今，该中心所收治的HIV合并肾细胞癌的外科手术治疗的病例数目还不够，还需要进行一定程度的积累，尤其是对于进行PN术式的HIV合并肾癌患者，该中心尚未进行明确报道。后续积累一定数量的病例后，对艾滋病合并肾细胞癌的这类人群，进行规范化的外科治疗，统计分析其治疗效果，预后以及其他指标，分析对比RN及PN术式在这类人群中的治疗效果是否有统计学差异。
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图3-2-4 艾滋病合并肾癌患者腹部CT影像
4.治疗的安全性和展望 对于合并感染HIV的晚期RCC患者，ICIs治疗的安全性和可行性已被证实。有一项研究取32例恶性肿瘤合并HIV感染的患者，每三周对其进行静脉注射帕博利珠单抗，结果发现联合抗PD-1治疗可以有效降低HIV感染患者的病毒存量。在肿瘤免疫治疗网状研究（CITN-12）的第一阶段，招募了若干CD4+T细胞≥100 cells/μL的合并HIV感染的晚期肿瘤患者，进行了为期4周以上的HAART，病毒载量下降到200 copies/mL以下，ICIs的药物毒性和非HIV感染者相似。有一些传统的抗HIV药物联合抗ccRCC治疗可能会对ccRCC有一些影响。例如，非核苷逆转录酶抑制剂如阿夫利兹（efavirenz）和拉夫拉定（nevirapine）可以减少细胞增殖或增强RCC细胞的分化，蛋白酶抑制剂如洛匹拉韦（lopinavir）和奈非那韦（nelfifinavir）可以提高卡非佐米（carfifilzomib）的活性。这些研究为我们提供了一个新的观点：即传统的抗HIV药物和抗ccRCC药物联合治疗可能有协同作用。
尽管在探索RCC的致癌作用中取得了比较重要的进步，但RCC的治疗方式的选择仍然以临床表现和身体状态为基础。而且对于不同人群，例如合并HIV感染的患者，有许多其他的问题值得我们注意。虽然PD-1抑制剂对于控制mRCC有巨大的潜力，但是大部分关于ICIs治疗晚期肿瘤的临床试验都不包括PLWH，因此尽管PLWH的肿瘤发病率和致死率更高，但无法获得和非HIV感染者一样的治疗机会。起初可能是因为缺乏足够的循证医学指南，且担心ICIs与HAART药物或者其他药物之间相互影响，便将PLWH排除在临床试验之外。随着越来越多的证据显示合并晚期肿瘤的PLWH对ICIs有着和普通人群一样的有效性和耐受性，2020年FDA建议具有一定免疫功能的PLWH可以进行临床试验。这意味着，未来需要进行更多的临床试验，例如NCT04514484，使PLWH能获得更多的生存机会。
最后，需要指出的是对于有局部RCC的HIV感染/艾滋病患者来说，手术治疗是最好的，尽管靶向治疗和免疫治疗相结合的治疗方式已经出现，给mRCC患者带来了新的希望，但尚无明确的证据证实它对于HIV感染/艾滋病的mRCC患者来说是效果更优。因此，我们亟须更多更深入的研究，去寻找RCC更好的治疗办法。
（马俊撰写，包娟、朱同玉审阅）