流行病学与发病机制

1.流行病学　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或/和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是导致HIV感染/AIDS患者发生HCC的主要危险因素。丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）合并HBV感染可增加HIV感染/AIDS患者发生HCC的风险。由于共同的传播方式，HIV合并HBV或/和HCV感染相当常见。但是，HIV合并HBV或/和HCV感染的流行率因地理位置不同而有很大差异。HIV感染/AIDS患者中，我国不同地区报道的乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率为5.9%～38.0%，抗-HCV流行率为2.2%～38.0%。接受HAART的HIV感染/AIDS患者中，我国HBsAg、抗-HCV和HBsAg加抗-HCV流行率均高于普通人群，分别为13.1%、23.4%和4.0%。约有1/3的HIV感染/AIDS患者最终死于肿瘤。一项Meta分析显示，与普通人群相比，HIV感染/AIDS患者发生的包括艾滋病定义性肿瘤在内的28种肿瘤中，只有8种肿瘤的标准化发生率显著增加，其中，肝癌和胃癌的SIR分别为5.22（95%CI：3.32～8.20）和1.90（95%CI：1.53～2.36）。

2.发病机制　HBV或/和HCV相关HCC的发病机制尚未阐明。肝硬化通常被认为是招致HCC的首要因素。HBV和HCV相关HCC的发生均主要与肝硬化有关，在一定程度上也分别与显著肝炎活动和广泛肝纤维化有关。HBV相关HCC的年发病率，在代偿期肝硬化和无肝硬化的患者人群中分别为3.7%和0.6%，而在非显著肝炎活动的患者人群中为0.2%。此外，HBV基因片段整合入宿主基因组和HBV蛋白X的反式激活可能直接诱发HCC。HCV相关HCC的年发病率，在肝硬化和无肝硬化的患者人群中分别为2.99%和0.47%；在肝脏病理学分期F3期患者中为0.63%。虽然HCV基因缺乏整合潜力，但HCV蛋白可能通过扰乱炎症化的肝细胞内信号通路而促发HCC。HIV感染可促进HBV和HCV相关慢性肝病的进展，可导致慢性肝病更快发展为肝硬化和肝脏失代偿，特别是AIDS期。(https://www.daowen.com)

虽然HIV感染不足以诱发HCC，但HIV感染与慢性肝炎之间的相互作用可能促进HCC的发生。HIV可直接感染肝脏基质细胞，包括Kupffer细胞和肝星状细胞，诱导I型胶原蛋白的表达和单核细胞趋化因子蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的分泌以及活性氧的过度产生。MCP-1可促进单核细胞浸润；活性氧可导致DNA损伤、调节细胞内信号传导、改变耐药基因表达和诱导黏附细胞分子表达。HIV感染/AIDS相关T细胞亚群分布的变化可改变针对HBV/HCV感染的免疫应答。CD4+T和CD8+T细胞应答以及抗原呈递过程的损失也可影响HBV/HCV复制及其抗原表达。HIV感染/AIDS通过消耗肠黏膜CD4+T细胞，特别是T辅助细胞-17，可改变肠上皮功能、增加肠道通透性和导致肠道细菌易位。细菌易位可招致白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α产生增加，引发肝脏二次免疫激活。HIV感染/AIDS相关免疫调节异常、HBV/HCV动力学变化和肝脏免疫微环境改变最终可改变慢性HBV/HCV感染自然史，加速肝纤维化进程，维持肝硬化存在和促进HCC发生。HIV感染/AIDS相关免疫监视能力下降可能直接参与HCC的发生。CD4+T细胞计数＜200 cells/μL与HCC显著相关但与肝硬化无关。HIV/HCV感染患者，接受不含干扰素的抗病毒治疗可招致原发肿瘤细胞克隆的生长。HCV抑制带来的炎症和免疫表型的破坏可能是造成免疫监视能力下降的原因。肝脏自然杀伤细胞数量减少和功能下降可能是招致HCC的另一个危险因素。HIV/HCV感染患者，接受不含干扰素的抗病毒治疗可招致射频消融或手术切除后的HCC更易复发。

除HIV感染外，促进HCC发生的其他因素至少涉及代谢性脂肪肝、酒精性脂肪肝、药物性脂肪肝、黄曲霉毒素暴露和遗传性血色病等。脂肪肝在HIV感染/AIDS患者中很常见。肝脂肪变性可能是促进肝病进展和促进HCC发生的一个重要附加因素。除代谢和酒精因素外，HIV感染/AIDS相关脂肪肝还涉及药物因素。核苷类逆转录酶抑制剂，尤其是齐多夫定（zidovudine）、迪达诺辛（didanosine）和斯塔夫定（stavudine），有明确的线粒体毒性并可招致肝脂肪变性。