临床特征与诊断
1.临床特征 在明确诊断之前，大多数患者HCC的发生和进展表现为无症状的静默过程；少数有症状的患者可表现为非特异性体质下降或/和反映肝病进展的症状和体征。因此，无论晚期或早期HCC，其发现主要依靠对高危人群的筛查。大多数HCC患者伴有临床或/和病理学肝硬化的背景，或曾有临床或/和病理学肝硬化的前奏。因此，对有失代偿期或代偿期肝硬化证据的患者，均应高度重视HCC的筛查；对缺乏肝硬化证据但有肝硬化病史的患者，也不能忽视HCC的筛查。肝硬化是否可逆转仍存争议。肝硬化的纤维化回归已被证实，但肝纤维化回归不代表肝窦修复和肝小叶/肝腺泡重建。大多数HCC患者有慢性HBV或/和HCV感染的背景或历史。因此，对有活动性肝炎证据的慢性HBV感染以及有广泛肝纤维化证据的慢性HCV感染，特别是有HCC家族史的患者，即使没有肝硬化，也应进行HCC的筛查。但是，HIV感染/AIDS只是促进HCC发生和进展一个重要因素。对没有HCC高危因素的HIV感染/AIDS患者进行常规HCC筛查可能没有成本效益和生存优势。
2.筛查方案 HCC的早期诊断对选择治愈性方案和提高总生存率有重要意义。早期和晚期HCC患者的5年总生存率分别＞70%和＜5%。目前的筛查手段主要是腹部超声检查，但其诊断早期HCC的实际效果并不理想。超声在不同研究中诊断任何分期和早期HCC的灵敏度和特异度高度变异。一项Meta分析显示，超声诊断任何分期HCC的汇总灵敏度和汇总特异度分别为94%（95%CI：83%～98%）和94%（95%CI：89%～97%）；诊断早期HCC的汇总灵敏度为63%（95%CI：49%～76%）。另一项Meta分析认为，超声诊断任何分期和早期HCC的汇总灵敏度分别为78%（95%CI：67%～86%）和45%（95%CI：30%～62%）。病变的可视化程度变异、医生的窗口选择和操作经验的差异可能是造成超声诊断一致性较低的关键因素。
早期研究发现，每6个月一次超声和AFP筛查能显著增加早期HCC的发现率、手术切除率及显著降低HCC的病死率。但是，定期筛查对HCC生存率的影响因其倍增时间而变化。与不定期筛查相比，如HCC的倍增时间＜90 d，定期筛查可能显著延长患者的生存期；但如HCC的倍增时间＞90 d，定期筛查则不能延长患者的生存期。一项系统综述发现，每6个月一次AFP筛查与单次AFP检测患者的全因病死率（OR=1.02，95%CI：0.65～1.60）、HCC相关病死率（OR=1.01，95%CI，0.57～1.78）和HCC发现数量（OR=1.11，95%CI，0.64～1.92）之间没有统计学差异；每6个月一次超声或每年一次CT筛查与单次超声或CT检查患者的全因病死率（OR=0.81，95%CI：0.26～2.53）、HCC相关病死率（OR=0.81，95%CI：0.26～2.53）和HCC发现数量（OR=1.09，95%CI：0.40～2.99）之间也没有统计学差异。因此，目前还没有足够证据支持对慢性肝病患者进行每6个月一次AFP、每6个月一次超声或每年一次CT筛查的必要性和合理性。
3.实验诊断 超声检查仍不能满足诊断早期HCC的现实需要。因此，联合生物标志物可能提升超声诊断早期HCC的性能。遗憾的是，至今还没有找到已达成共识的诊断早期HCC的理想生物标志物。大量的临床研究证明，目前可用的生物标志物及其联合，即使采用不同的截断值，对诊断早期HCC均表现为低的灵敏度和特异度以及大的变异度。
甲胎蛋白（AFP）已被广泛使用。除HCC外，严重肝损伤、肝内胆管癌和胚胎性肿瘤患者均可见AFP升高。慢性HBV或HCV感染患者发生严重肝炎活动或广泛肝纤维化及肝硬化时均常见AFP升高。因此，AFP诊断早期HCC的特异度较低。此外，选择不同的截断值，AFP诊断早期HCC的灵敏度和特异度也有差异。在慢性HBV或HCV感染患者中，以AFP＞20 ng/m L、＞100 ng/m L、＞200 ng/m L和＞400 ng/m L为标准，其诊断早期HCC的灵敏度分别为90%、98%、99%和99%，特异度分别为60%、31%、22%和17%。在流行率为5%的人群中，以AFP＞20 ng/m L为标准，其诊断早期HCC的阴性预测值为98%，阳性预测值为25%。提示AFP排除HCC的能力很强，但诊断早期HCC的能力很弱。根据对扁豆凝集素（lens culinaris agglutinin，LCA）的反应性，AFP可分成三个异构体，分别谓之AFPL1、AFP-L1和AFP-L3。其中，AFP-L3似乎对HCC更具特异性。早期研究发现，当AFP-L3＞15%时，其诊断HCC的灵敏度（38%）似乎高于AFP（31%）。但后续研究认为，当AFP-L3为10%～15%时，其诊断HCC的灵敏度和特异度变异很大，分别为36%～96%和89%～94%。需要指出的是，AFP通常由免疫法测量，而AFP-L3由凝集素亲和电泳联合抗体亲和印迹法测量；受AFP-L3测量技术的影响，当患者AFP＜10 ng/mL时，AFP-L3不能被精确定量。
去γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy prothrombin，DCP）也称维生素K缺失诱导的凝血酶原-Ⅱ（prothrombin induced by vitamin K absence-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），已被推广应用。早期研究认为，DCP诊断HCC的准确度与AFP和AFP-L3相似。一项Meta分析显示，DCP诊断HCC的汇总灵敏度和汇总特异度分别为71%（95%CI：68%～73%）和84%（95%CI：83%～86%）；另一项Meta分析指出，DCP诊断HCC的汇总灵敏度和汇总特异度分别为66%（95%CI：65%～68%）和88%（95%CI：87%～90%）。但是，DCP的产生与AFP的分泌没有关联，因此DCP联合AFP可能提高它们彼此诊断早期HCC的性能。以DCP＞40 m AU/m L和AFP＞20 ng/mL为标准，DCP、AFP、DCP串联AFP诊断直径＜3cm的HBV相关HCC的灵敏度和特异度分别为58.70%和90.72%、56.52%和69.07%、73.91和90.69%。需要指出的是，当患者存在影响维生素K吸收的病理状况、使用影响维生素K代谢的抗凝药物以及使用影响维生素K产生的抗菌药物时，DCP不能被准确量化。
转化生长因子（transforming growth factor，TGF）是一种分泌型蛋白质，有α和β两种。TGF-α过表达可以诱导肝细胞转变为肝癌细胞，同时有研究表明TGF-α在肝癌患者中的血清水平要高于正常人，通常将TGF-α与AFP结合起来使用。TGF-β中TGF-β1的含量最高，对肝细胞增殖有强烈的抑制作用，正常肝细胞不能合成TGF-β1。有研究表明，在小肝癌的诊断中，TGF-β的诊断价值要高于AFP，同时TGF-β1水平与癌细胞的分化程度相关。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管内皮细胞分裂的蛋白质，它是血管生成的重要调节因子，也是最强的促血管生成因子。VEGF可由多种细胞分泌，如内皮细胞、基质细胞、平滑肌细胞等，由于肝癌细胞为满足自身氧气以及营养物质的需求，导致组织缺氧，诱导VEGF的大量分泌并与其受体（VEGFR）结合，促进血管新生，正常组织中合成很少，所以有潜力作为肿瘤标志物。现有研究表明VEGF与肝癌发生发展以及预后关系密切，VEGF水平升高与肝癌复发、转移相关，以及血清中VEGF升高的患者预后差于低水平的患者。
新开发的生物标志物至少有钙质蛋白（osteopontin）、中期因子（midkine）、dickkopf相关蛋白-1（dickkopf-related protein-1）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3）、α-1岩藻糖苷酶（alpha-1 fucosidase）、高尔基蛋白-73（golgi protein-73）和鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen）等。其中α-L-岩藻糖苷酶（AFU）是一种糖蛋白，广泛存在于细胞组织溶酶体、体液中，在肝和肾中含量较高。20世纪80年代有学者发现原发性肝癌患者血清AFU显著升高。在2001年正式通过AFU成为原发性肝癌临床诊断的肿瘤标志物。
还有其他遗传和表观遗传标志物也逐渐引起临床重视。遗传标志物如细胞游离DNA（cellfree DNA，cfDNA）是通过细胞凋亡、坏死和活性分泌从细胞释放到体液（包括血液、尿液和脑脊液）中的DNA分子，基于其基因组和表观遗传变化的cfDNA可以作为早期HCC和监测微小残留病灶的有希望的生物标志物。早期cfDNA含量较少，需要采用高精度的数字滴定PCR技术等来检测。(https://www.daowen.com)
另外，表观遗传变化对早期癌症检测的潜力已被越来越多地被临床科研重视，其中研究最充分的表观遗传信号是CpG位点的甲基化。如果此甲基化的变化发生在肿瘤发生的早期，就使其成为早期检测目的的有吸引力的前景有望成为可能。因此，CpG位点的甲基化为早期肿瘤检测提供了丰富的信息来源，甲基化变化是组织特异性的，使生物标志物能够指向通过液体活检检测到的早期肿瘤的可能部位。但是迄今为止，FDA仍然没有批准肝细胞癌液体活检测定。因为根据初步评价，虽然新型生物标志物对HCC有一定诊断意义，但其灵敏度、特异度和准确度似乎不能超越AFP。
4.影像学特征 HCC在增强CT或MR上的经典影像学表现可直接归因于其发病机制。特别是，HCC的血液供应源自异常的肝动脉，而正常肝细胞的血液供应主要源自门静脉。由此产生的影像学特征是病变在动脉晚期显著增强，在门静脉期或3～5min延迟期迅速减弱并出现周边强化边缘（假囊）。根据肝脏成像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）的标准，符合上述标准的病变，可被归类为肯定的HCC。如病变太小（直径＜1cm），无法确定其特征，或病变没有表现出所有的特征性增强和减弱，则根据LI-RADS系统予以区别对待。LI-RADS是一个分级系统，包括肯定良性（LR-1）、可能良性（LR-2）、不确定（LR-3）、可能恶性（LR-4）和肯定恶性（LR-5）五个层级。如果一个病变在一种影像模式（如CT）下被归类为肯定的HCC，则没必要用另一种影像模式（MR）或组织活检来确认。
导致不典型影像学表现的病理实体，包括混合型或肝细胞型-胆管细胞型肝癌（combined hepatocellular carcinoma-cholangiocarcinoma，c HCC-CC）、退变性结节（dysplastic nodules，DN）和早期HCC或分化良好的HCC。c HCC-CC可不同程度地表现出经典HCC、CC或其组合的影像特征。CC在动脉晚期增强常出现在病变周围，而HCC在动脉晚期增强常出现在病变整体。DN是有组织学证据的癌前病变，但在LI-RADS标准中没有明确分类。DN在动脉晚期表现为等强度或中强度增强；在无对比剂的MR影像上表现为T1高信号和T2低信号，在无对比剂的CT影像上表现为高信号。分化良好的HCC也有类似的影像学特征。图3-3-1为肝右叶肝细胞肝癌（男，43岁），图3-3-2为肝右叶胆管细胞肝癌（男，69岁）。
图3-3-1 肝右叶肝细胞肝癌
图3-3-2 肝右叶胆管细胞肝癌
艾滋病定义性肿瘤主要涉及非霍奇金淋巴瘤和卡波西肉瘤。但是，肝脏NHL和卡波西肉瘤非常少见。NHL在CT影像上表现为在动脉期和延迟期比周围肝实质相对较少增强的病变。在MR影像上表现为T1低信号和T2高信号是NHL的典型影像学特征。卡波西肉瘤通常出现在肝门、门静脉或肝包膜附近，在CT影像上表现为不干扰血管的低衰减结节，在MR影像上表现为T1低信号和T2高信号，在用肝胆造影剂20min后的肝胆期表现为低信号。
5.病理学检查 在超声或CT引导下进行肝脏穿刺病理活检，可明确肝脏病变性质，是诊断原发性肝癌的金标准。