一、概述
多发性硬化（MS）是以中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素共同作用发生的自身免疫病。多种免疫细胞、细胞因子、抗体和补体参与此过程，引起神经轴突髓磷脂及少突胶质细胞破坏和脱髓鞘反应。MS在英国曾被称为播散性硬化。MS发病率较高，呈慢性病程和倾向于年轻人罹患，估计目前世界范围内年轻的MS患者约有100万人。
CNS散在分布的多数病灶与病程中的缓解与复发，症状、体征的空间多发性与病程的时间多发性构成了MS的主要临床特点。从早期未引起注意的轻微症状进展为特征性症状体征，潜伏期通常为1～10年或更长，往往易于贻误诊断。MS起病时或疾病早期临床症状体征常提示病灶位于CNS一个部位，使诊断难以确定，随着疾病复发和病灶沿脑-脊髓轴播散，确诊率可近于100%。
（一）病因及发病机制
MS的病因及发病机制迄今不明，目前认为与以下因素有关：
1．病毒感染与自身免疫反应
流行病学资料提示，MS与儿童期接触的某种环境因素有关，经过若干年潜伏期后发病，推测这种因素可能是病毒感染，已有大量间接证据支持这一观点，如MS患者血清或（和）脑脊液（CSF）出现多种病毒抗体滴度增高，20世纪60年代发现许多MS患者血清麻疹病毒抗体水平增高。麻疹病毒是一种嗜神经病毒，作为慢病毒感染可引起致命的亚急性硬化性全脑炎（SSPE），有人认为MS是儿童期常见的麻疹病毒感染引起遗传易感个体免疫异常导致的少见后果，但MS的地区性分布及不同种族人群发病率差异，与麻疹病毒世界性分布大相径庭。注射含神经组织的狂犬病疫苗可诱发MS，在2～4周内亚急性进展，可见血管周围融合性脱髓鞘病变，提示与自身免疫反应有关。
Koprowski等（1985年）报告MS患者CSF和血清中逆转录病毒，即人类嗜T-淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）抗体增高，其后发现人类慢性神经疾病热带痉挛性截瘫（TSP）或称HTLV-Ⅰ相关脊髓病（HAM）是HTLV-Ⅰ感染的少见后果。HAM与MS有许多相似之处，组织病理学显示脊髓白质炎症脱髓鞘病变，颇似MS脊髓型，但许多实验室均未证实MS患者HTLV-Ⅰ病毒或抗体存在。也有人提出MS可能是多种病毒打了就跑的机制，但迄今在MS患者脑组织中未发现或分离出病毒，用病毒也未能产生MS的动物模型。
如病毒感染是引起MS发病的最初事件，自身免疫反应可能作为继发机制起作用。支持这一论点的是，MS与急性播散性脑脊髓炎极相似，后者无疑是一种迟发性自身免疫性疾病。MS作为自身免疫病的经典实验是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白（MBP）、含脂质蛋白（PLP）免疫Lewis大鼠，可造成MS实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）；EAE可通过MBP致敏的细胞系被动转移，将EAE大鼠识别MBP多肽片段的激活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE。EAE病理改变与MS相似，提示二者可能存在相同的免疫病理机制，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。
人类主要组织相容性复合物（MHC）基因编码的蛋白产物HLA-Ⅱ类分子参与自身识别过程，如白种人MS患者与HLA-DW2和HLA-DR2有关。遗传易感个体被特异的未知环境因素触发时，休眠的自身反应性T细胞被激活，通过血-脑脊液屏障（BBB）在CNS寻找靶抗原，抗原呈递细胞（APC）如巨噬细胞和单个核细胞（MNC）结合靶抗原引起炎症反应。巨噬细胞吞噬髓磷脂由细胞内酶分解，与小神经胶质细胞/类巨噬细胞表达HLA-Ⅱ类分子共同作用，将抗原呈递给特异性活化的αβT细胞。
在T细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子中，IFN-γ通过吸引其他T细胞进入MS斑块，激活及强化免疫反应，通过激活巨噬细胞加强免疫反应，诱导巨噬细胞表达HLA-Ⅱ型分子，巨噬细胞呈递髓磷脂抗原激活T细胞；IFN-γ可刺激巨噬细胞产生IFN-α，加重髓磷脂损害；IFN-γ也能加强抗体介导的脱髓鞘，应用IFN-γ治疗MS患者可使病情恶化。MS患者病毒感染时，机体抗病毒产生的IFN-γ也可使MS病情恶化。临床应用重组IFNβ-1b能抑制复发或缓解型MS患者病情恶化。IFN-β通过下调IFN-γ产生、减少T细胞释放细胞因子、抵抗IFN-γ的MHC源蛋白扩增、抑制T细胞增生和提高抑制性T细胞功能发挥作用。IFN-γ和IFN-β起相互拮抗作用。
MS炎症反应直接损害体磷脂和少突胶质细胞，并引起BBB损害。70%以上的MS患者CSF-IgG指数增高，95%的MS患者CSF电泳出现IgG寡克隆带，表明出现抗特异性抗体。CSF中MBP、PLP和MOG抗体增高，还可检出少突胶质细胞抗体及半乳糖脑苷脂抗体；MBP、PLP、髓鞘素结合糖蛋白（MAG）及少突胶质细胞糖蛋白（MOG）特异性抗体分泌细胞也增多。
近年来采用酶联免疫斑技术（ELISPOT）可从细胞水平检测各类细胞因子分泌细胞，采用原位杂交技术（HSH）从分子水平检测各种细胞因子的mRNA表达。辅助性T细胞包括Th1及Th2两类亚群，前者产生白介素2（IL-2）、IFN-γ和淋巴毒素，后者产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等。有证据表明，严重致残患者IFN-γ表达细胞数显著增多，Th1可使病变加重，显示疾病上调作用；原位杂交研究显示，轻度残疾TGF-β表达细胞显著增多，TGF-β和IL-10可使疾病下调，抑制疾病进展，显示细胞因子具有免疫调节效应，影响MS的病情进展及预后。
淋巴细胞间、抗体与补体及巨噬细胞间在MS发病中有相互协同作用，T细胞可直接或通过释放细胞因子间接调节多克隆B细胞反应，B细胞通过表达HLA-Ⅱ类分子和向T细胞呈递抗原影响T细胞，自身抗体和补体作为调理素可增强巨噬细胞破坏髓鞘和吞噬髓鞘作用，髓鞘的反复破坏与恢复，最终可形成陈旧的脱髓鞘斑块。
分子模拟学说认为，MS患者感染病毒与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞间可能存在共同抗原，病毒氨基酸序列与髓鞘蛋白组分如MBP某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，使免疫系统发生错误识别导致对自身抗原的免疫攻击。已发现二者存在较短的同源性多肽，是支持分子模拟学说的重要证据。
总之，MS的自身免疫性疾病特征是：外周血、CSF和脑组织中出现数种激活的髓磷脂反应性T细胞、B细胞及自身抗体，选择性破坏髓鞘。EAE实验动物模型可重复MS的临床，免疫病理及免疫化学特征。具有自身免疫性疾病HLA-Ⅱ类分子相关性。遗传易感个体发生MS的病因是儿童晚期短暂易感窗内接触特殊外源性因子。MS女性较男性常见，复发-缓解型是典型自身免疫性疾病的特征。
2．遗传因素
MS有明显家族倾向，可发生在同一家庭，两同胞可同时罹患，约15%的MS患者有一患病亲属。McAlpine等研究认为，MS患者一级亲属患病危险较一般人群大12～15倍，同卵双胎孪生子女的危险性更大。患者血亲中发生MS风险最高的是兄弟姐妹，发病率最高可达5%，其次为双亲。双胞胎的患病一致率在异卵双生者为5%～15%，同卵双生者可高达25%～50%，均提示遗传素质在MS发病中起重要作用。寻找易感基因始终是研究热点，首先集中于研究影响免疫功能及编码髓鞘蛋白的候选基因，以后进行整个基因组易感基因筛选。
（1）人类白细胞抗原（HLA）基因：亦称主要组织相容复合物（MHC）基因，在自身识别和免疫反应中起重要作用，是唯一公认与MS易感性相关基因，位于6号染色体短臂上，分为三类，具有高度多态性。不同人种均有一定的HLA表型连锁，MS患者HLA抗原特殊分布说明具有遗传异质性。早在1972年Jersild等报道MS与HLA-Ⅱ类抗原A3、B7有关联，随后报道与HLA-Ⅱ型抗原DW2、DR2有关。因此，很可能存在MS易感基因，位于或靠近DR2基因，它可能是几个世纪前由某一北欧人基因突变而来。目前公认MS与易感基因组成的HLA-DR-DQ单倍体形有关。该单倍体属细胞分型的HLA-DW2，血清型为DR2，DR15。这种易感基因关联现象在欧洲、北美表现最强，其他种族如美国黑人，南非有色人种、希腊、伊朗人也可观察到，阿拉伯、撒丁岛的MS与DR4有关联，日本、墨西哥的MS与DR6相关联。估计HLA基因在整个MS易感性中所起作用约为10%。个体携带基因不仅影响MS易感性，也可影响疾病性质，如携带HLA-DR2的白种人可患严重进展型MS。中国、日本和菲律宾等东方人MS易侵犯视神经和脊髓，大脑常可幸免，表现急性型，病情较重。
（2）T细胞受体（TCR）基因：是MS另一研究最广泛基因。HLA基因在MS形成中有重要意义，作为接受MHC提呈抗原的配对物TCR基因自然也应是自身免疫易感基因。TCR基因包括成对的α、β链和γ、δ链基因。γ、δ链基因位于14号染色体，β、γ链位于7号染色体。Martell等（1987年）首先报道了MS与TCR基因相关联，但许多研究显示TCR基因多态性与MS形成无关。
（3）免疫球蛋白（Ig）基因：MS鞘内异常Ig很常见，促使人们研究Ig基因在MS的作用。Ig重链基因簇位于14号染色体长臂，近期人们应用分子生物学方法对Ig重链不同区域进行研究，Walter发现MS与重链可变区多态性相关联，但未发现这一位点的连锁关系，认为Ig可变区基因在MS中有作用，但非常微弱，以至于不能用连锁方法检测出来；Hillert关于Ig稳定区、连接区的研究则未发现任何连锁关系。
（4）髓鞘碱性蛋白（MBP）基因：作为实验性自身免疫性脑脊髓炎的主要自身抗原，MBP基因是MS易感基因研究的另一目标。人类MBP基因位于18号染色体，含7个外显子，距MBP5起始部位1 kb处存在三核苷酸重复多态性。Boylan等（1990年）报道MS与这一重复序列长度有关，芬兰一研究组（1992年）也有类似发现。(https://www.daowen.com)
（5）基因组筛选：上述研究目标均为候选基因，但选择与免疫系统相关基因研究，可能疏漏MS易感基因。应用高度多态性微卫星标志对整个基因组进行易感基因筛选，迄今为止已有英国、加拿大、美国和芬兰的研究小组分别完成4篇报告。遗憾的是四个小组筛选结果仅HLA及5p12-14区有共同发现，其他结果不完全一致，使人们意识到MS异质性。目前研究显示，可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。
3．环境因素
高纬度寒冷地区MS发病率高，生活环境、生活方式、食物和毒素等对MS发病及复发也起作用。北欧和加拿大研究表明，乡村居民患MS风险高于城市居民；英国调查显示，MS在社会经济地位高的群体中比地位低的群体更为常见，它与贫穷或社会地位低下并无联系。外科手术、麻醉、接触宠物、牙齿填充物银汞合金中的汞等可能与MS有关，但无可靠证据。
（二）流行病学
MS呈全球性分布，各地发病率不同，估计目前全球MS年轻患者约有100万人。
MS发病率与纬度有密切关系，根据20个国家40多份流行病学报告，MS患病率随纬度增加，南北半球皆然。离赤道愈远，发病率愈高。Kurtzke按发病率将全球划分为高发区、中等发病区和低发区。高发区（患病率30/10万或更高）包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧，西欧、以色列、俄罗斯东部，澳洲南部及塔斯马尼亚岛和南新西兰，美国北部、加拿大和北欧患病率为（30～80）/10万，奥克尼岛和苏格兰北部是异常高发区，达300/10万，斯堪的纳维亚半岛和瑞士也有这样的高发区，高于该纬度预期患病率2～3倍；中等发病区［患病率（6～29）/10万］纬度多低于40°，包括美国南部、南欧、南非、澳大利亚北部、地中海盆地南部、俄罗斯西伯利亚以西部分、乌克兰、南美洲及部分拉丁美洲；低发区（患病率5/10万或更低）包括亚洲和非洲大多数国家及南美洲北部，赤道地区发病率小于1/10万。1988年Poser 根据MS与HLA相关研究及地理分布特点，提出MS可能起源于北欧Viking人种。
移民流行病学资料表明，15岁以后从MS高发病区移民至低发病区人群发病率仍高，15岁以前移民发病率降低，说明从MS高发区到低发区移民至少部分携带本国的发病风险，尽管发病在移民20年之后才变得明显，在南非和以色列都可以见到这种情况。Dean测定南非本地白种人发病率为（3～11）/10万，从北欧移民者发病率约为50/10万，仅略低于北欧本地居民。Alter等发现，在以色列出生的欧洲移民后裔发生MS风险很低，与本地出生以色列人相似，近期移民者中，每一国家移民群体发病率均接近于出生地发病率。因此，普遍认为移民关键年龄约为15岁，15岁以前从北欧移居南非的移民较成年以后移居者MS患病率低，也就是说，15岁以前移入移民，要承担移入地区的风险，15岁以后移出流行地区或高危地区移民，仍保持出生地风险。这一结果有力地提示，15岁以前与一个共同的环境因素接触可能在MS发病中起重要作用，然而此阶段并未发病，经较长潜伏期后才显示临床症状。以色列半数以上人口由移民构成，是进行移民流行病学研究的理想国家，它位于北纬32%应类似美国南部各州MS相对低发病区，来自高危区北欧移民及低危区亚非国家移民几乎各半。尽管北欧移民MS发病风险明显大于亚非移民，但在当地出生子女患病风险却介于父辈高风险与当地低风险之间。有人发现由低危区向高危区移民似乎患MS呈增加趋势，如英国、法国、荷兰在亚洲和非洲殖民地向本土移民属这种情形。
Kurtzke和Hyllested（1986年）报告位于北大西洋苏格兰北部法罗（Faroe）岛MS发病率流行病学调查结果，1940年前该岛无MS病例，1946年，1957年和1969年出现三次MS发病高峰。调查显示，二战期间数千名英国士兵上岛可能是与该事件唯一有关的原因，可能某种感染因子或潜伏病毒战时传入该岛青春期人群，毒力较低使疾病传播较慢。
夫妻罹患MS很少，可能因夫妻早年并未共同暴露于MS风险因素之中。为验证这一假说，Schapira等在有2个以上患者家庭成员中确定共同暴露或共同居住的时间，计算出共同暴露的平均年龄为14岁，潜伏期约21年，与移民研究数据基本相同。
总之，流行病学研究显示，作为患病危险因素，出生地较以后居住地更重要。MS与其说与某地区特殊种族人群有关，不如说是与特殊地区有关，强调环境因素在发病的重要性，也提示MS直接病因可能在环境因素中被发现。
MS发病期为10～60岁，约2/3病例发病于20～40岁，高峰年龄22岁，其余是20岁前起病，少数为成年晚期（60岁前后）发病，但15岁前和55岁后发病较少。尸检结果提示，MS实际发病率可能高于统计数字3倍。女性患MS较男性高2～3倍，女性平均起病年龄小于30岁，男性略晚，原因不清。儿童发病率很低，10岁前发病仅占所有病例的0.3%～0.4%，但也有2岁典型MS病例报道。Hausers等分析3例儿童期病例发现，儿童与成人病例表现型并无差异，发病风险随年龄增长，约30岁达到高峰，40岁前居高不下，约50岁降低。有人指出，MS具有单峰型年龄发作曲线，与许多传染性疾病年龄特异性发作曲线相似。
MS与不同种族基因易感性有关，MS主要侵犯白种人和欧洲人定居地方。流行病学资料显示，某些民族如因纽特人，西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人及吉卜赛人根本不患MS。生活在北美和南美的日本人、中国人、马耳他人和未混血印度人MS患病率很低，约少于当地白种人群的1/10。生活在夏威夷和美国大陆的第一代日本和中国移民仍表现如他们出生国的低MS发病率，美国黑人与白人混血儿呈现介于二者间的发病率。MS在某些近亲结婚白种人如加拿大胡特瑞特人几乎不存在。
目前，我国尚无完备的MS流行病学资料，1949年前国内无MS病例报告，尽管后来在北京协和医院1926年病案中发现有典型MS临床经过及症状体征描述。20世纪60年代中期前也普遍认为MS在我国罕见，至70年代后期随着医师对MS认识逐渐提高，病例报道愈见增多，MS在我国并非少见疾病，估计我国与日本相似，属低发病区。
（三）病理
尸检可见MS脑和脊髓萎缩，脑沟增宽，脑室扩大，脑和脊髓冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰色轻微凹陷，大小不一，直径1～20 mm，最大可达整个脑叶白质，形态各异。多数斑块发生在脑室旁白质或灰白质交界处，约40%出现于脑室周围白质，中脑、脑桥和延髓等处，小脑齿状核周围、脊髓、视神经和胼胝体亦相当常见。小静脉周围常有大量炎症细胞，如T细胞、浆细胞、大单核细胞和巨噬细胞等浸润，急性期可见软脑膜轻度充血和脑水肿，弥漫性炎症反应也累及脑脊膜，蛛网膜下隙可见巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞等。长期病程的严重病例可见软脑膜增厚，局限性或广泛性脑萎缩等。急性期脊髓病变可见节段性肿胀、脱髓鞘，长期病程慢性期可见脊髓节段性萎缩变细。视神经、视交叉和视束切面可见局灶性肿胀或萎缩硬化斑，脊髓以颈段病损多见，切面可见灰白质病灶界界不清。
颈髓斑块数是颈体以下斑块数的2倍，典型斑块呈扇形，位于脊髓侧索可引起下肢无力，可能是MS患者出现疲乏症状的原因。锥体束损害引起痉挛，后索和脊髓丘脑束斑块引起针刺样感觉异常和麻木，Lhermitte征是颈体斑块脱髓鞘纤维机械变形的结果。我国MS病理表现坏死灶较多见，仅少数病例表现如欧美病例的典型硬化斑。同一患者脑组织斑块外观、大小及新旧程度不同。急性期新鲜斑块境界不清，呈暗灰色或粉色、质软，斑块生长方式是自斑块边缘指样延伸生长或相邻损害融合，可见局限性轻度肿胀。长期病程陈旧性斑块境界清楚，呈浅灰色半透明，较坚硬，可见局限性脑萎缩和脑室扩张。
髓磷脂和少突胶质细胞破坏后遗留完整而裸露的轴突，脱髓鞘早期形成髓磷脂间囊泡，使髓磷脂分为层状结构，斑块外围异常薄的髓质称为影斑，为髓鞘再生区，是MS特征性表现。影斑含形态一致的薄髓磷脂，Ranvier结间长度较正常髓鞘短，是髓鞘再生神经纤维的特性。髓鞘再生是早期活动性MS病灶的显著标志，可能由于少突胶质细胞不是损害的最初靶子，甚至在高度破坏性损害的急性MS仍保存许多可快速诱导髓鞘再生的少突胶质细胞，MS晚期少突胶质细胞广泛破坏，故影斑少见。任何新出现的少突胶质细胞都来源于干细胞库，是造血干细胞移植治疗MS的理论基础。同一区域复发性脱髓鞘和少突胶质细胞破坏最终不仅耗竭了发病前存在的少突胶质细胞，且耗竭了干细胞库，可能是疾病晚期无髓鞘再生的原因。星形胶质细胞充填于脱髓鞘缺损部位，出现胶质增生和硬化。
MS斑块分为炎症（活动）性或脱髓鞘斑块和休眠（静止）性斑块。前者表现脱髓鞘及少突胶质细胞丧失，静脉周围炎性巨噬细胞和T细胞浸润，BBB破坏加重；后者表现脱髓鞘而无降解产物，不同程度的炎性细胞浸润，轻到中度BBB破坏，斑块胶质形成。Schwann形成周围神经髓鞘，少突胶质细胞形成CNS髓鞘，但MS脊髓型常含Schwann 细胞形成的髓鞘再生，导致CNS出现周围型髓磷脂形成。
综上所述，早期、晚期和急性（Marburg型）MS斑块的病理学区别是：早期MS，广泛脱髓鞘及髓鞘再生（影斑），轴索大多保留，少突胶质细胞数相对正常，血管周围炎，浆细胞较少。晚期MS，脱髓鞘，少突胶质细胞显著减少，髓鞘再生稀疏，轴索密度降低，炎症反应不明显，浆细胞较多，形成神经胶质瘢痕。急性MS，斑块呈强炎性反应，广泛髓鞘破坏和轴索丧失，浆细胞较少，少突胶质细胞、星形胶质细胞变性。
MS可见无症状性斑块，MRI追踪扫描发现，数月后无症状性斑块体积增加而后减小，无症状可能由于发生在临床静区，以大脑半球斑块常见；神经系统可塑性，当一种神经通道破坏时，另一神经通道表现相同功能；慢性斑块出现有效的冲动传导。
总之，CNS炎症性脱髓鞘是MS临床表现的病理基础。MS早期髓鞘再生明显，但并不意味功能改善，因为新生髓鞘存在生理学异常；尽管如此，髓鞘再生仍是临床症状缓解的一个原因，髓鞘再生不会导致进展型MS。抑制炎症反应及增加少突胶质细胞的髓鞘再生能力是治疗的基本原则。