五、治疗
对结核性脑膜炎应早期诊断,尽快治疗。遵循早期给药、合理选药、联合用药、适量全程规律用药的原则,选用有杀菌、抑菌作用,且易通过血-脑脊液屏障的一线药物进行治疗。目的在于迅速杀灭细菌,避免耐药菌株的产生,提高疗效,减少用药剂量,缩短疗程,减轻药物的不良反应。所用抗结核药物有异烟肼(H)、链霉素(S)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)等。异烟肼和吡嗪酰胺是自由通过血-脑脊液屏障的杀菌药,利福平和链霉素是部分通过血-脑脊液屏障的杀菌药,乙胺丁醇是部分通过血-脑脊液屏障的抑菌药,抗菌作用与链霉素类似,不良反应比链霉素少,可以替代链霉素组成化疗方案。
(一)结核性脑膜炎的给药方案
1.初治的结核性脑膜炎
其多选用12~18个月化疗方案。
2.重症结核性脑膜炎
其可采用24个月化疗方案。
3.重症的结核性脑膜炎、合并脑外结核尤其是全身血行结核
其应选用6HRZSE/18HRE化疗方案治疗。
4.晚期顽固性或慢性结脑,或合并椎管梗阻
其在上述方案的基础上可加用异烟肼和激素鞘内注射。
5.其他
儿童因视神经毒性作用而不选择乙胺丁醇,孕妇因胎儿前庭蜗神经的影响而不选用链霉素。化疗时间采用短疗程(6~8个月)或“标准”疗程(12~18个月)。
有研究提示结核性脑膜炎治疗的强化期延长为4~6个月,总疗程延长为18~24个月的疗程的复发率为零;强化期应住院治疗,待症状基本消失脑脊液接近正常后,可出院继续治疗,必须全程督导化疗,定期复查到治愈为止。
(二)结核性脑膜炎的一线治疗药物
1.异烟肼(INH)杀菌药
早期杀菌作用最强,异烟肼易透过血-脑脊液屏障,因此是治疗结核性脑膜炎的首选药物,抗菌机制与抑制结核菌中分枝菌酸的生物合成有关。强化期应静脉给药。INH大部分以原形或代谢产物从肾脏排出,小部分经肝脏代谢。主要毒性反应是肝损害、周围神经炎、精神异常和癫痫。若单项血清转氨酶(ALT)轻度升高而无黄疸等明显肝损害症状时,可继续用药;一旦出现明显肝损害表现则应减量或停药。为了防止或治疗本药所致的周围神经炎,须同时服用维生素B6,每日100 mg。考虑到维生素B6与INH相互竞争对疗效的影响,用药时间需分开。
2.利福平(RFP)杀菌药
不能或不易透过血-脑脊液屏障,只有部分通过炎性血-脑脊液屏障,尽管脑脊液药物浓度是血中的10%~20%,但已超过最低抑菌浓度。抗菌机制是特异性抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶的活性,阻止血RNA的合成。主要在肝内代谢,自胆汁排泄。主要不良反应为肝、肾功能损害、胃肠道反应、流行性感冒样综合征及白细胞、血小板减少。RFP与INH联合使用可增加肝损害,必要时减量或停药。异烟肼和利福平合用能防止耐药性的出现,具有一定协同作用。(https://www.daowen.com)
3.吡嗪酰胺(PZA)半杀菌药
干扰细菌内的脱氢酶,使细菌对氧的利用障碍。对急性炎症区、干酪病灶及巨噬细胞内相对酸性环境中生长缓慢的结核菌有特殊杀菌作用,能自由通过血-脑脊液屏障。不良反应主要是药疹、胃肠功能紊乱和肝脏损害,因影响尿酸排泄而致高尿酸关节损害。
4.乙胺丁醇(EMB)抑菌药
部分通过血-脑脊液屏障,脑脊液中浓度是血液浓度10%~50%。抑菌机制与结核菌内二价离子络合,干扰RNA的合成。主要经肾脏排泄,肾功能不全时易蓄积中毒,应适当减量。主要的不良反应是视神经炎,需定期检查视觉灵敏度和红绿色辨别力,一旦发生视神经损害即刻停药。
5.链霉素(SM)半杀菌药
脑膜炎症时才容易通过血-脑脊液屏障发挥抗菌作用。脑脊液是血中浓度的20%。不良反应是肾小管损害和前庭蜗神经损害。
(三)结核性脑膜炎复发的治疗
通常将治疗初治结核病的化疗方案称为结核病的一线化疗方案,复发治疗为二线化疗方案。复治患者根据既往用药史和药敏试验结果,选择敏感药物。一般选择对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、阿米卡星等。
(四)肾上腺皮质激素的应用
抗结核药物与肾上腺皮质激素并用已成为治疗结脑的常规方法。作用机制:降低毛细血管壁和细胞膜的通透性,减少渗出及炎性反应,减少脑膜的渗出和脑水肿、促进脑膜和脑实质炎症的消散与吸收、防止纤维组织增生,缓解中毒症状,恢复受损的血-脑脊液屏障,改善结脑患者的脑膜刺激征,降低颅内压。通过抗纤维组织增生作用,减少继发性脑动脉内膜炎、多脑神经炎和脊神经根炎,抑制炎症反应,减少结核性渗出物,降低脑脊液循环通路梗阻的发生率。减轻Ⅳ型变态反应,抑制结缔组织增生,减少粘连及瘢痕形成。
抗结核药物使用同时配合适当的激素治疗,不仅能提高结脑的疗效,对结脑后遗症的发生也有一定程度的预防作用。激素使用必须与有效抗结核药物同时应用,剂量和疗程要适中,需要应用的病例越早用越好。
适用对象:中毒症状明显,持续高热不退者;有蛛网膜下腔阻塞者;有各种神经系统缺损症状者;颅内压增高者。为尽量避免肾上腺皮质功能减退,选用起效快、作用强、电解质影响小、对脑水肿明显疗效的激素,一般主张使用泼尼松30 mg/d,最大剂量不超过45 mg/d,泼尼松龙1.5~2 mg/(kg·d),地塞米松比泼尼松强5倍,剂量为其1/5;上午8时1次顿服,昏迷、呕吐或脑脊液蛋白明显增高患者静脉滴注。地塞米松5~10 mg/d静脉滴注或泼尼松龙100 mg/d,一般应用6~8周,病情好转后减量以至停药。若病情严重者可增加剂量。临床症状好转,脑膜刺激症状明显缓解,脑脊液检查提示明显好转后,开始递减用量。激素治疗时间不宜过长,用量不宜过大,激素减量过程中须仔细观察病情变化,若在病情已好转的基础上突然出现体温升高、头痛加剧、脑脊液所见相应恶化等,考虑是否激素“反跳”现象或者合并其他感染,要进行脑脊液复查。若为前者要加大激素用量,若为后者要合并抗菌药物治疗。
(五)颅内高压的处理
若并发高颅压、脑水肿、脑积水,甚至脑疝患者,需积极处理,抢救生命。药物方面需选用脱水利尿药物。常用有甘露醇、甘油果糖、人血清白蛋白或血浆、呋塞米、乙酰唑胺等。急性期高颅压及进行性顽固性、难治性高颅压、脑积水者,当使用上述脱水疗法仍不能奏效,需考虑脑脊液引流减压法,包括经腰蛛网膜下腔引流法和经侧脑室引流法。经腰蛛网膜下腔引流法引流脑脊液时应注意缓慢、适量的原则,一般以末压降100~150 mmH2O为宜,每次放脑脊液8~30 mL,引流脑脊液次数根据病情及疗效而定:急性者每周1~2次,慢性者2~3次。经侧脑室引流法引流量为每日100~350 mL,平均200 mL,留置时间为72 h以内,高颅压未缓解,无感染征象最长可留置7 d,高颅压缓解后夹闭24 h,观察颅压无增高再决定是否拔管。一旦出现脑疝先兆时,脑室穿刺可作为抢救手段。
(六)改善循环、促进脑代谢药物的应用
结核性炎症刺激可引起脑动脉痉挛或结核性动脉炎,使脑动脉狭窄或闭塞而发生脑梗死,为积极改善脑血循环,纠正代谢紊乱,促进脑功能恢复,防止和减少脑损害产生后遗症,可应用改善循环、扩张脑血管药,如尼莫地平、前列腺素E等,酌情应用降纤药物。可应用脑代谢活化剂,如胞磷胆碱、三磷腺苷、辅酶A等。也可用各种维生素B族药物以改善神经系统代谢。
(七)对症治疗
高热和抽搐会消耗大量的氧,使脑组织缺氧更加严重,从而加剧脑水肿,增高颅内压。对高热者进行物理降温,对抽搐患者可用镇静剂、抗惊厥剂。加强营养以保证足够的热量。