一、传统降糖药物
传统降糖药物根据作用机制不同分为五类：双胍类、胰岛素促泌剂（磺脲类和非磺脲类）、噻唑烷二酮类（TZDs）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、胰岛素注射液。
（一）双胍类
目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍，主要作用机制是抑制肝糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加葡萄糖被肌肉脂肪等外周组织的摄取和利用。其不仅适用于T2DM，对于T1DM，与胰岛素联用后，可降低10%的胰岛素用量，减少了使用胰岛素的体重增加风险（但不主张用于10岁以下的患儿）。英国前瞻性糖尿病研究结果证明，二甲双胍可减少肥胖T2DM患者的心血管事件和死亡风险。在我国伴冠心病的T2DM患者中开展的对再发心血管事件影响的随机对照试验结果显示，二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显著下降相关。因此，国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为T2DM患者的一线降糖药物。二甲双胍的降糖机制主要是通过抑制糖异生作用降低肝葡萄糖输出。在我国，二甲双胍（商品名格华止）的药品说明书中适应证包括T1DM，这也是目前我国唯一在说明书中明确可以用于T1DM治疗的非胰岛素降糖药物。但美国糖尿病协会的诊疗标准中将T1DM作为适应证的药物仅有普兰林肽（目前我国未上市），T1DM并未列为二甲双胍的适应证。
二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从小剂量开始、逐渐加量，可有效减少胃肠道反应。在已经耐受低剂量二甲双胍的患者中继续增加二甲双胍的剂量不增加胃肠道不良反应。单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，还可以降低1.0%～1.5%的糖化血红蛋白，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。在肾功能受损（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）和低氧血症的患者中容易发生乳酸的蓄积，因此双胍类药物禁用于肾功能不全［血肌酐水平男性＞132.6 μmol/L（1.5 mg/dL），女性＞ 123.8 μmol/L（1.4 mg/dL）或估算的肾小球滤过率（eGFR）＜45 mL/min/1.73 m2］、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。造影检查时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药。长期服用二甲双胍可引起维生素B12缺乏，但很少引起贫血，可适当补充相应维生素。
（二）胰岛素促泌剂
胰岛素促泌剂是备用一线降糖药，主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，有磺脲类和非磺脲类两类。二者作用机制同为抑制ATP依赖性钾通道，使K+外流，β细胞去极化，Ca2+内流，从而诱发胰腺β细胞分泌胰岛素，但其结合位点不同。适用于胰岛β细胞功能存留20%以上、新诊断的T2DM非肥胖患者（但肥胖者并非禁忌证）。但是T1DM、严重并发症、胰岛功能差、儿童、孕妇、哺乳期妇女、大手术围手术期、磺胺类药物过敏者禁用。
1.经典降糖药——磺脲类胰岛素促泌剂
1）第一代磺脲类药物
甲苯磺丁脲，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果，引起的低血糖反应发生率高，已基本被淘汰。
2）第二代磺脲类药物
（1）格列本脲。最早应用于临床，是磺脲类降糖药中降糖效果最强、作用持续时间最长的一种。最常见、最严重的副作用是低血糖。老人和肾功能不全者应慎用。
（2）格列齐特。降糖作用比较温和，药效持续时间比较长，除了刺激胰岛素分泌以外，还具有降低血液黏稠度、减少血小板凝聚性、预防和治疗糖尿病血管并发症的作用，适用于有心血管并发症、高黏滞血症以及老年糖尿病患者。
（3）格列吡嗪。是一种短效磺脲类降糖药，最适合餐后血糖居高不下的糖尿病患者，又由于其药效作用时间短，引起低血糖的风险较小，对老年人比较适宜。
（4）格列喹酮。为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。口服本品2～2.5 h后达最高血药浓度，很快即被完全吸收。半衰期短，代谢完全，其代谢产物不具有降血糖作用，代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄，自肾脏排出的比例不足5%，尤其适合老年、有轻、中度糖尿病肾病的患者使用。
3）第三代磺脲类药物
格列美脲属于长效制剂，其作用机制同其他磺酰脲类药，相同剂量的格列美脲降糖活性较第一、二代磺脲类降糖药效更高，增加体重的作用不明显，能通过与胰岛素无关的途径增加心脏葡萄糖的摄取，对心血管系统的影响更小。口服吸收快速，降糖作用持续24 h以上，只需每日口服1次。还具有胰外降糖作用，与胰岛素合用时，可减少胰岛素用量。本药是通过双通道排泄，60%经肾排泄，40%经胆道排泄，故可用于轻度肾功能不全的糖尿病患者。格列美脲具有降糖作用迅速、持久、高效、安全、患者用药依从性高等优点。
磺脲类药物成本低、易获取、降糖高效，主要不良反应为低血糖，其次有体重增加、胃肠道反应、皮肤过敏反应等。治疗时每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，其降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不增强，相反副反应明显增加。其降糖强度从强至弱的次序为：格列本脲＞格列美脲＞格列吡嗪＞格列喹酮＞格列齐特。
2.非磺脲类胰岛素促泌剂——格列奈类
格列奈类胰岛素促泌剂主要包括瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。此类药主要通过改善胰岛素早相分泌缺陷，对降低餐后血糖有着独特的优势，也有一定降低空腹血糖作用，被称为安全有效的“餐时血糖调节剂”。其主要适用于具有一定胰岛细胞功能的T2DM（T2DM患者早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年病人）。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合使用（磺脲类除外）。
（1）瑞格列奈。瑞格列奈药起效快，作用时间短，不引起严重的低血糖、肝脏损害，有中度肝脏及肾脏损害的患者对该药也有很好的耐受性。最大的优点是可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。该类药物需在三餐前15 min左右服用，不进餐不服药，无论每日进餐几次，只要每餐前服用即可。
（2）那格列奈。机制与瑞格列奈类似，但起效更快、作用持续时间更短。不适用于对磺酰脲类药物不敏感的患者，也不宜与SU类药物合用于糖尿病的治疗。
格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。突出优点是降糖作用发挥后排泄快，一般不会蓄积，瑞格列奈自肾脏排出的比例不足5%，尤其可以在肾功能不全患者中全程安全应用。
（三）噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类（TZDs）主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）起作用，增加靶组织对胰岛素的敏感性，提高胰岛素的利用能力，减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢及脂质代谢，能有限降低空腹及餐后血糖。单独使用不引起低血糖，协助其他降糖药物发挥更好的降糖作用，又不会对胰岛β细胞产生刺激作用，被认为是默默无闻的幕后降糖推手，又被称为“胰岛素增敏剂”。
1.罗格列酮
对于因胰岛素缺乏引起的T1DM患者和胰岛素分泌量极少的T2DM无效。老年患者及肾功能损害者服用时无须调整剂量。贫血、浮肿、心功能不全患者慎用，肝功能不全患者不适用。
2.吡格列酮
可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。适用于肥胖、胰岛素抵抗明显的T2DM。T1DM患者、孕妇、哺乳期妇女、儿童及心衰、肝肾功能差、膀胱癌患者禁用。(https://www.daowen.com)
噻唑烷二酮类药物的主要副作用是体重增加和水肿，在与胰岛素联用时表现更加明显。由于可引起液体潴留，加重充血性心衰的危险，老年患者慎用。在用药前及使用过程中注意肝功能的监测。TZDs单独使用时不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖风险。有心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上）、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。T1DM伴酮症酸中毒患者禁用。
（四）α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是备用一线降糖药，本类药物竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻断1，4-糖苷键水解，延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖在小肠分解为葡萄糖，降低餐后血糖。其常用药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。阿卡波糖等α-葡萄糖苷酶抑制剂除腹胀、腹泻、腹内气体增加外，其他不良反应较少。
（1）阿卡波糖。阿卡波糖（拜唐苹）为目前唯一被FDA批准可用于糖耐量异常患者的口服降糖药，尤其适用于心血管高危因素的T2DM患者。单独使用不引起低血糖，也不影响体重，可与其他类口服降糖药及胰岛素合用。可用于各型糖尿病，以改善T2DM病人餐后高血糖，亦可用于对其他口服降糖药药效不明显的患者。
（2）伏格列波糖。伏格列波糖（倍欣）为新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂。该药对小肠黏膜的α-葡萄苷酶（麦芽糖酶、异麦芽糖酶、苷糖酶）的抑制作用比阿卡波糖强，对来源于胰腺的α-淀粉酶的抑制作用弱。可与其他类口服降糖药及胰岛素合用。
（3）米格列醇。米格列醇并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。禁用于严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者，严重感染、手术前后、严重创伤的患者。
常用传统口服降糖药（OADs）的临床作用与特点见表6-1所示。
表6-1 常用传统口服降糖药（OADs）的临床作用与特点
（五）胰岛素注射剂
胰岛素是一种天然的激素肽，由两个肽链上的51个氨基酸组成，分子量约5.7 kDa。胰岛素通过改善内源性胰岛素分泌不足被广泛用于治疗胰岛素依赖型糖尿病，作为一种替代疗法，弥补糖尿病患者胰岛素的分泌不足。胰岛素不能冰冻保存，应避免温度过高或过低及剧烈晃动。传统的胰岛素主要为胰岛素注射液。
1.根据来源不同分
根据来源不同，胰岛素注射剂可分为动物胰岛素、重组人胰岛素和胰岛素类似物。除普通胰岛素、短效胰岛素可被用于静脉滴注降低血糖外，其他胰岛素注射剂均为皮下注射。
（1）动物胰岛素（普通胰岛素注射液）。动物胰岛素是第一代应用于治疗糖尿病的胰岛素，是从猪、牛等动物的胰腺中分离并纯化的胰岛素，目前临床常用的普通胰岛素（胰岛素注射液）即为猪胰岛素。因为动物胰岛素的生物结构与人胰岛素存在一定的差别，注射体内后可能产生免疫反应，使得胰岛素的降糖功效下降，还有少数患者出现皮肤过敏反应等。目前较少作为常规降糖药物皮下使用，多用于静脉使用短期降糖。
（2）重组人胰岛素注射液。使用方法为皮下注射，重组人胰岛素利用重组生物技术合成的第二代胰岛素，其结构与人胰岛素成分相同，降糖效能更高，全身免疫反应及局部过敏反应均较动物胰岛素显著减少。
（3）胰岛素类似物。胰岛素类似物是利用基因工程生产的第三代胰岛素，通过对胰岛素结构的修饰或改变其理化性质，使其更符合生理需要。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素。
2.根据作用时间不同
根据作用时间不同，胰岛素注射剂可分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、预混胰岛素以及双胰岛素类似物。
（1）超短效胰岛素。超短效胰岛素属于胰岛素类似物，起效快，需在餐前立即皮下注射。代表药物有门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐、速秀霖）、谷赖胰岛素（艾倍得）等。
（2）短效胰岛素。短效胰岛素短时间起效，需在餐前半小时左右皮下注射。代表药物有普通胰岛素、生物合成人胰岛素（诺和灵R）、精蛋白锌重组人胰岛素（优泌林R）、重组人胰岛素（重和林R、甘舒霖R、优思灵R）等。
（3）中效胰岛素。中效胰岛素2～4 h起效，作用时间较长，可单独使用或作为基础胰岛素与超短效或短效胰岛素混合餐前使用。代表药物有精蛋白生物合成人胰岛素（诺和灵N）、精蛋白锌重组人胰岛素（优泌林N）、精蛋白重组人胰岛素（重和林N、优思灵N）、低精蛋白重组人胰岛素（甘舒霖N）、低精蛋白锌胰岛素（NPH，万苏林）等。
（4）长效胰岛素。长效胰岛素作用时间可持续24 h，注射后体内药物浓度相对稳定，无明显高峰，作为基础胰岛素使用，每日注射1～2次。代表药物有甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素等。
（5）预混胰岛素。预混胰岛素是将超短效或短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例预先混合而成，预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。短效成分可快速降餐后血糖，中效部分缓慢持续释放，起到代替基础胰岛素的作用。根据患者的血糖水平，可选择每日1～2次的注射方案。预混胰岛素药品上的数字代表了短效和中效胰岛素各种所占的比例，25代表短效占25%，中效75%；30代表短效占30%，中效占70%；50则代表短效和中效各占 50%。代表药物有精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（优泌乐25、优泌乐50）、精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液（优泌林70/30）、门冬胰岛素30注射液（诺和30）、精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R、诺和灵50R）等。
（6）双胰岛素类似物。双胰岛素类似物为一类新型胰岛素，是全球首个可溶性双胰岛注射液，目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素注射液（诺和佳），由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组成。两种组分在结构上互不干扰，独立发挥德谷胰岛素长效平稳无峰降糖优势，以及门冬胰岛素快速降糖作用，兼顾空腹血糖与餐后血糖控制，实现优势互补。临床研究显示：无论是采用该药起始治疗还是强化治疗，与其他胰岛素治疗相比，德谷门冬双胰岛素在达到有效降糖的同时，低血糖发生的机会更少，提高了胰岛素治疗的安全性。
常用胰岛素注射剂作用与特点见表6-2所示。
表6-2 常用胰岛素注射剂作用与特点
