三、新型降糖药物
（一）基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降糖药物
胰高血糖素样肽-1（Lucagon-like peptide 1，GLP-1），又称肠促胰素，是在进食后由小肠L细胞分泌的神经内分泌激素，具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌、抑制α细胞分泌胰高血糖素并能延缓胃排空、增加饱腹感并减少食物摄入的作用。生理状态下GLP-1在体内迅速被DPP-4降解失活，半衰期不足2 min，且学者发现糖尿病患者体内GLP-1水平低于正常人群，因此基于抑制GLP-1的降解及提高GLP-1活性的两类新型降糖药物随之诞生：GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
1.胰高血糖素样肽1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），通过激活GLP-1受体发挥类似GLP-1作用，以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素的分泌，发挥促进β细胞胰岛素分泌和抑制α细胞胰高血糖素过度分泌的双向调节作用。GLP-1RA的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间、抑制食欲等，同时还可以减轻体重、改善血脂谱及降低血压。GLP-1RA依据药代动力学分为短效和长效制剂。短效制剂的有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽；长效制剂有利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。
GLP-1RA根据其分子结构特点可分为蜥源性和人源性：①蜥源性，与人GLP-1氨基酸序列同源性较低，基于美洲蜥蜴唾液多肽Exendin-4结构合成的如艾塞那肽、利司那肽和洛塞那肽；②人源性，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，基于人GLP-1结构，通过少数氨基酸残基替换、加工修饰所得，如利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽等。
常用的人源性GLP-1RA：人源性GLP-1RA免疫原性更低，产生抗体的比例更少，不容易出现过敏反应，对降糖疗效的影响也更小。
（1）利拉鲁肽注射液
利拉鲁肽注射液（诺和力）是通过基因重组技术，利用酵母生产的一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物。与人GLP-1具有97%的序列同源性。用于治疗成人T2DM，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。每日1次皮下注射，作用持续时间为24 h，能够有效地降低T2DM患者的空腹及餐后血糖。起始剂量为每天0.6 mg。至少1周后，剂量应增加至1.2 mg。根据临床应答情况，为进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8 mg。推荐每日剂量不超过1.8 mg。
关于利拉鲁肽在糖尿病治疗中的效应和作用，利拉鲁肽心血管结局评估研究（LEADER）结果显示，在伴心血管疾病或具有心血管疾病高危风险的T2DM患者，利拉鲁肽可以减少3P-MACE，减少心血管疾病死亡和全因死亡风险。
最常见的不良反应为胃肠道不适，表现为恶心、呕吐、便秘或腹泻、腹痛和消化不良。在本品治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能更高，通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和上呼吸道感染也是常见不良反应。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒患者。轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限，目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者。在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者。本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。目前已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎的风险相关，已有少数急性胰腺炎的报道。本品与胰腺炎之间的因果关系尚不明确，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状（如持续、严重的腹痛），如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。
（2）度拉糖肽注射液
度拉糖肽注射液（度易达）是长效的人源性GLP-1RA制剂，每周经皮下注射一次，可在一天中任意时间给药，和进餐与否无关，若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为3天（72小时），应尽快给药，如果距下一次预定给药少于3天（72小时），应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。适用于成人T2DM患者的血糖控制，可用于仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者，也可用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍或磺脲类药物、二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人T2DM患者。度拉糖肽低血糖发生率低，可减轻体重，改善胰岛β细胞功能，度拉糖肽对糖尿病心血管事件的影响研究（REWIDN）结果显示，在伴心血管疾病和高危心血管疾病风险的T2DM患者中，度拉糖肽可以减少3P-MACE，减少非致死性卒中风险。
度拉糖肽注射液为周制剂，皮下注射给药，推荐起始剂量为0.75 mg每周1次，为进一步改善血糖控制，剂量可增加至1.5 mg每周一次，且最大推荐剂量为1.5 mg每周1次。当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当联合磺脲类药物或胰岛素治疗时，可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。轻度、中度或重度肾功能损害患者无须进行剂量调整（eGFR在15～90 mL/min/1.73 m2之间）。不推荐度拉糖肽用于终末期肾病患者（eGFR＜15 mL/min/1.73 m2）。肝功能损害患者无须进行剂量调整。目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。
（3）司美格鲁肽注射液
司美格鲁肽注射液（诺和泰）是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，SUSTAIN（司美格鲁肽治疗2型糖尿病的可持续研究）系列研究显示，无论单药应用还是联合其他口服降糖药或基础胰岛素，司美格鲁肽均可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），最高降幅达1.8%。同时，SUSTAIN6研究显示，诺和泰可以显著降低T2DM患者MACE风险达26%，同时可显著改善患者体重、血压、血脂等多项指标，为患者带来心血管代谢综合获益。心血管适应证获得美国FDA批准，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者主要心血管事件风险。
（4）口服司美格鲁肽
口服司美格鲁肽已在美国、欧盟和日本获批，用于改善饮食和运动基础上成人T2DM患者的血糖控制。临床研究显示出良好的安全性及耐受性。最常见不良事件为轻到中度恶心，随治疗时间延长可逐渐减轻。口服司美格鲁肽50 mg用于肥胖症治疗的3a期临床项目即将启动。
2.GIP/GLP-1双重受体激动剂
GIP/GLP-1双重受体激动剂是一种双靶点协同激动剂，其核心在于通过混合序列的设计方式，使其在保持激动剂能对双靶点中的任意其一高选择性结合的同时，还需确保其不与同细胞的其他受体结合。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是由消化道产生的激素。GIP在食物摄入后刺激分泌胰岛素，从而降低血糖水平。GIP还对食欲有抑制作用。研究发现GIP和GLP-1有相互协同的作用，由于GIP诱导的β细胞凋亡的保护作用与GLP-1无关，支持了这两种增量可能具有特定的互补作用的假设。与共同施用单一激动剂相比，单分子多重受体激动剂因不同信号通路可被同时激活，从而具有疗效最大化、副作用降低、药动学性质更稳定等优点，因此GIP/GLP-1双重受体激动剂成为各大药厂研发重点，并且已经成为治疗肥胖和T2DM的一种创新的治疗策略。Tirzepatide（TZP）是首个进入3期临床研究的GIP/GLP-1双重受体激动剂，2020年12月9日，礼来公司公布GIP/GLP-1双靶点激动剂TZP的首个三期临床SURPASS 1的最新数据，再次证实了TZP在T2DM患者中控制血糖水平及降低体重方面的临床优势。需要强调的是，SURPASS主要针对病史较短的糖尿病患者，但TZP仍表现出较强的治疗效果，鉴于目前其在该领域已取得的卓有成效的数据，该药有潜力成为该领域一款改变药品格局的产品。
几种常用GLP-1类似物的临床作用与特点见表6-3所示。
表6-3 几种常用的GLP-1类似物的临床作用与特点
（二）二肽基肽酶-IV抑制剂
二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）抑制药是一种新型口服降糖药，目前在临床上使用越来越广泛。DPP-IV在肠道中表达最多，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺也有表达。DPP-IV可以灭活多种生物活性肽，包括GLP-1和GIP。生理状态下GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解失活，半衰期不足2分钟。通过抑制DPP-IV酶对GLP-1的降解，减少GLP-1在体内的失活，达到对胰岛α细胞与β细胞双向调节的作用，从而改善血糖减少血糖波动。DPP-IV抑制剂可以单独使用或与其他降糖药物联合使用，单独使用不会增加低血糖发生风险。不同的DPP-IV抑制药在结构和药动学上虽存在明显差异，但所有DPP-IV抑制药均显示出相近的降糖效果和良好的安全性。需要注意的是，DPP-IV酶存在于很多组织中，它作为人体多种激素和肽的酶作用底物，其长期抑制是否对这些物质有影响，还需进一步研究。目前国内上市的DPP-IV抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和维格列汀。
1.西格列汀
西格列汀（捷诺维）推荐剂量为100 mg，每日1次口服，可与或不与食物同服。轻度肾功能受损糖尿病患者使用时不需调整剂量。中度肾功能受损患者的剂量为50 mg，每日1次。重度肾功能受损糖尿病患者的使用剂量为25 mg，每日1次。使用时可不考虑透析时间。所以建议在开始治疗前评估肾功能，并定期复查。
2.沙格列汀
沙格列汀（安立泽）是继西格列汀在美国上市的第二种DPP-IV抑制药，具有单药治疗和在二甲双胍控制不佳的基础上联合二甲双胍治疗的双适应证。推荐剂量5 mg，每日1次口服，服药时间不受进餐影响。在中、重度肾功能不全糖尿病患者中剂量为2.5 mg，每日1次。
3.利格列汀
利格列汀（欧唐宁）具有独特的代谢排泄途径，不增加肝肾负担，肝肾功能不全糖尿病患者不需要调整剂量。推荐剂量为5 mg，每日1次口服，可与或不与食物同服。降糖疗效与西格列汀相似。CARMELINA和CAROLIN共同构建的独特、综合心血管研究项目证实了利格列汀在广泛T2DM人群中的长期心血管安全性。利格列汀是目前拥有最详尽CVOT研究安全性数据的一个DPP-IV抑制剂。
4.阿格列汀
研究证实，阿格列汀（尼欣那）是唯一在近期发生急性冠脉事件的T2DM患者中证明了心血管安全性的DPP-IV抑制剂。推荐剂量为25 mg，每日1次口服，与或不与食物同服。轻度肾功能受损糖尿病患者使用时不需调整剂量。中度肾功能受损患者的剂量为12.5 mg，每日1次。重度肾功能受损糖尿病患者的使用剂量为6.25 mg，每日1次，使用时可不考虑透析时间。所以建议在开始治疗前评估肾功能。
5.维格列汀
维格列汀（佳维乐）的每日推荐给药剂量为每次50 mg，每日两次口服。不推荐使用100 mg以上的剂量。轻度肾功能受损糖尿病患者使用时不需调整剂量。中度或重度肾损伤糖尿病患者或进行血液透析的终末期肾病糖尿病患者，不推荐服用。肝功能不全糖尿病患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶或血清天门冬氨酸氨基转移酶大于正常值上限3倍的糖尿病患者不能服用。(https://www.daowen.com)
DPP-IV抑制剂用于改善T2DM患者的血糖控制，不能用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的患者，不推荐孕妇、哺乳期妇女和有严重胃肠道疾病的患者使用。单独使用DPP-IV抑制剂无低血糖发生风险，DPP-IV 抑制剂对体重的作用为中性或轻度增加。其不良反应：血管性水肿、荨麻疹、急性胰腺炎。表6-4为DPP-IV酶抑制剂作用与特点
表6-4 DPP-IV酶抑制剂作用与特点
（三）新型排糖药——钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（solum-glucose co-transporter 2，SGLT-2i）是一类近年受到高度重视的新型口服降糖药物，是目前唯一的通过排糖途径达到降低血糖作用的新型口服降糖药。钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖主要由SGLT介导，SGLT-1和 SGLT-2最为重要，SGLT-2主要存在于近端肾小管的S1段，负责肾脏中90%的葡萄糖重吸收，其余10%葡萄糖则由分布于肾脏近曲小管S3段的SGLT-1完成。
SGLT-2i的作用机制是通过与葡萄糖竞争性结合SGLT-2蛋白，减少肾脏近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖、尿钠和水分的排出以降低血糖和容量负荷。
目前在我国上市的SGLT-2i主要有达格列净、恩格列净和卡格列净。
1.达格列净
达格列净（安达唐）主要适用于饮食、运动控制无效的T2DM患者，不适用于T1DM患者，可以作为单药起始治疗T2DM，也可以与其他口服降糖药物或者胰岛素联合应用。达格列净的使用剂量为5 mg/次，每日1次，口服，服药不受进餐的影响，根据血糖情况可以增加为10 mg/次，每日1次，口服。达格列净的主要不良反应有酮症酸中毒、低血压、泌尿及生殖系统的感染等。
2.恩格列净
恩格列净（欧唐静）用于在饮食和运动基础上改善T2DM患者的血糖控制。本品不建议用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品的推荐剂量是早晨10 mg，每日1次，空腹或进食后给药。在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25 mg。在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正。开始使用本品前建议评估肾功能，eGFR低于45 mL/min/1.73 m2的患者不应使用本品。肝损害患者不需要调整剂量。重度肝损害糖尿病患者的恩格列净暴露增加，因此，不建议重度肝损害糖尿病患者使用。不良反应与达格列净类似。
3.卡格列净
卡格列净的推荐起始剂量为100 mg，每日1次，当天第一餐前服用。对于耐受本品100 mg每日1次的剂量、肾小球滤过率估计值（eGFR）≥60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300 mg，每日1次。对于血容量不足的患者，开始本品治疗前建议纠正这种情况。肾损害糖尿病患者开始本品治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。轻度肾损害（eGFR≥60 mL/min/1.73 m2）的糖尿病患者无须调整剂量。对于中度肾损害（eGFR≥45至＜60 mL/min/1.73 m2）的患者，剂量限制为100 mg，每日1次。对于eGFR＜45 mL/min/1.73 m2的糖尿病患者，不建议使用本品。轻度至中度肝损害糖尿病患者无须调整剂量，不推荐重度肝损害的糖尿病患者使用本品。
在全球范围内，已完成的SGLT-2i多项临床研究对该类药物的有效性与安全性进行评价，SGLT-2i降低HbA1c幅度大，约0.5%～1.0%，减轻体重1.5～3.5 kg，降低SBP 3～5 mmHg。SGLT-2i降糖疗效与二甲双胍相当，可单用或联合其他降糖药物治疗成人T2DM，目前在T1DM、青少年及儿童中无适应证。SGLT-2i单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险。SGLT-2i在轻、中度肝功能受损糖尿病患者中使用无须调整剂量，在重度肝功能受损糖尿病患者中不推荐使用，由于SGLT-2i的药理作用依赖于一定水平的eGFR，故不用于eGFR＜30 mL/min/1.73 m2的糖尿病患者。在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中均显示了SGLT-2i心血管及肾脏获益，包括恩格列净心血管结局研究（EMPA-REGOUTCOME）、卡格列净心血管评估研究（CANVAS）、达格列净对心血管事件的影响（DECLARE-TIMI 58）、达格列净和心力衰竭不良结局预防（DAPA-HF）、卡格列净和糖尿病合并肾病患者肾脏终点的临床评估研究（CRENDENCE）。四种SGLT-2i的CVOT研究结果显示，四种SGLT-2i均可降低心衰住院风险，仅恩格列净和卡格列净达到3P-MACE优效结果，仅恩格列净显著降低心血管死亡风险。四种SGLT-2i的CVOT研究结果显示，除埃格列净外，其他三项SGLT-2i的研究结果呈现一致的改善肾脏结局。
SGLT-2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应（如血压下降、脱水、低血容量性低血压、直立性低血压和昏厥）。泌尿系统和生殖系统感染多为轻到中度感染，常规抗感染治疗有效，为避免生殖道和尿路感染的发生，建议使用前询问病史，半年内反复发生泌尿生殖感染的糖尿病患者不推荐使用，如果发生感染并需要抗感染治疗时建议暂停SGLT-2i，感染治愈后可继续使用。因SGLT-2i可引起血容量下降，开始使用时，应评估血容量下降情况，如有血容量下降，应纠正低血容量状态。该药通过排水排钠有一定的降压作用，开始用药前，注意评估血容量状态。开始治疗后，应注意监测低血压的体征和症状。FDA曾针对部分SGLT-2i发出过骨折及下肢截肢风险、酮症酸中毒风险方面的安全性警告，但与药物使用有无因果关系或仅为某个药物独有尚不清楚。此外，用药过程中应警惕急性肾损伤。
SGLT-2i抑制剂作用与特点见表6-5所示。
表6-5 SG LT-2i抑制剂作用与特点
（四）葡萄糖激酶激动剂
人体对血糖稳态的调节主要通过胰岛素及胰高血糖素来维持，同时这两种激素的分泌也受到血糖浓度的调节。当人体内葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT-2）激活葡萄糖激酶（GK），促进胰岛素释放，在血糖升高时GK还可以通过抑制α细胞分泌胰高血糖素，达到调控血糖的作用，一旦平衡被打破便导致血糖升高。GK作为体内调节葡萄糖平衡的“葡萄糖传感器”，主要存在于肝细胞和胰岛β细胞，也存在于一些神经内分泌细胞，包括α细胞、肠上皮细胞、下丘脑、垂体及脑干的某些神经元细胞。研究发现，葡萄糖酶活化激动剂（glucokinaseactivators，GKA）可明显激活GK的活性，减少氧化应激诱导的β细胞凋亡、增加肝糖原合成、减少肝脏葡萄糖输出以及增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而改善体内的高血糖状态。
多扎利亚汀是一种针对胰腺和肝脏的新型双作用合金葡萄糖激酶激动剂。目前已在T2DM患者中实现了具有良好安全状态的初级疗效终点。研究结果显示，多扎利亚汀对空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均有良好的控制，在接受多扎利亚汀治疗的受试者中，没有死亡、与药物有关的严重不良事件或严重的低血糖。它使现实开发一种具有GKA作用机制的新型降糖药物方面又向前迈进了一步。
（五）口服胰岛素
胰岛素给药方式在医疗领域和剂型设计中占有重要地位。在过去的几十年里，已经研究过在皮肤上传递胰岛素，然而，这些研究的结果并不理想，血清胰岛素水平没有达到治疗效果。胰岛素的口服途径被认为是更方便、更安全、无痛的血糖控制方式，可以大大提高糖尿病病友的生活质量。但是胰岛素作为蛋白质多肽类药物直接口服，不但不易通过胃肠道黏膜，并且会因胃酸及胃肠道消化酶降解而失活。因此，口服胰岛素面临种种问题，目前主要是：①消化道内蛋白水解酶分解；②胰岛素分子大，容易聚合，难以吸收；③肝脏的首过效应。
目前全球范围还没有投入临床正式上市的口服胰岛素产品。近几年有可能上市的口服胰岛素在中国、美国、丹麦、以色列都有相关的产品处于临床试验阶段。
1.口腔HDV胰岛素
美国diasome公司研发的口腔HDV胰岛素，技术是胰岛素脂质体，肝靶向囊泡。在Ⅱ期的临床试验中证实可以有效降低T1DM或T2DM的血糖水平。这款产品是全球第一个通过美国FDA批准Ⅱ期试验（开始评估药物的风险和益处）的口服胰岛素，其上市的时间指日可待。
2.重组人胰岛素肠溶胶囊
以色列制药公司Oramed研发的口服胰岛素胶囊——重组人胰岛素肠溶胶囊（明胶软胶囊ORMD-0801），已经通过Ⅱ期临床试验，意味着疗效和安全性方面已经得到验证。目前正在全球范围内开展Ⅲ期临床研究，进一步验证药物的安全性和有效性。由于这款产品所使用的吸收促进剂和降解抑制剂（就是胶囊能够避免胰岛素被胃酸和胃肠道消化酶降解的物质）均是美国FDA认可的GRAS（公认安全）化合物，不需要FDA作为新化学实体另行审批。因此FDA启动绿色通道，审查时间将大大缩短，近几年将有望上市临床使用。
3.中国的口服胰岛素
清华大学生物科学及技术系和香港精优药业研制的口服胰岛素，其技术是胰岛素肠溶包衣软胶囊（跟Oramed的口服胰岛素胶囊相似），也已经通过Ⅱ期临床试验，进一步的临床试验正在国内开展。
4.纳米粒子肠道离子电阻
纳米粒子肠道离子电阻是一种新型的将胰岛素输送到肠道然后进入血液的方法，可能是口服胰岛素输送的一种很有前途的非侵入性技术。在过去的几十年里，纳米技术被应用于不同的药物给药途径，克服了目前传统药物给药方式存在的问题和不足。对多肽或纳米肽的化学结构进行修饰封装在生物相容性、可生物降解的聚合物中，使其更稳定地抵抗胃肠道酶的降解。
正如之前的研究中所讨论的，口服胰岛素是一项挑战，在动物试验中，口服胰岛素纳米颗粒能显著抑制餐后血糖升高。细胞毒性试验表明，胰岛素纳米颗粒无毒性作用。微电给药系统的应用已经开发出一种具有挑战性的可控口服剂型，可以在胃肠道以可控的方式给药。因此，肠内离子导入作为一种新型的口服胰岛素纳米颗粒具有降糖作用。