二、发病机制

糖尿病肾脏疾病的发病机制如同其他糖尿病微血管并发症一样尚未完全阐明。长期的高血糖、糖基化终末产物、多元醇通路活性的增高、蛋白激酶C活性增高、多种生长因子及细胞因子以及遗传基因易感性等因素在糖尿病肾脏疾病的发病机制中起到关键作用。

（一）与高血糖相关的生化代谢成分及其功能异常

由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是糖尿病肾脏疾病发生的最关键原因，葡萄糖本身代谢异常及高血糖造成肾脏血流动力学改变所致的一系列后果是造成糖尿病肾脏病变的基础，众多生长因子、细胞因子被激活则是糖尿病肾脏病变形成的直接机制。

1.糖基化终产物形成

长期高血糖导致糖基化终末产物生成增多，而糖基化终末产物能引起细胞外基质发生质和量的改变，基质产生过多。在肾脏能使肾小球合成IV型胶原，内皮、系膜和平滑肌细胞增殖。

2.多元醇代谢通路活化

长期高血糖导致山梨醇和果糖的积聚，而引起细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损，最终造成细胞结构的破坏。同时，细胞内山梨醇的积聚使得磷脂酰肌醇合成减少造成细胞信号转导障碍，引起细胞功能的异常。糖尿病鼠肾小球滤过率增加时，肾小球中的山梨醇含量增多，肌醇含量降低。动物实验还证明醛糖还原酶抑制剂可以使这些异常发生逆转。

3.蛋白激酶C活性升高(https://www.daowen.com)

肌醇和磷脂肌醇的降解，间接导致细胞内二酯酰甘油（DAG）合成增多，进而激活蛋白激酶C（PKC）及多种细胞内信号传导系统。其中 DAG-PKC-ERK途径的激活最终提高前列腺素E2（PGE2）的水平，从而扩张肾小球入球小动脉，引起肾小球高滤过。PKC活化可激活细胞内一些转录因子，使ECM合成增加。此外，PKC可调节血小板的黏附、聚集与分泌功能，而导致高凝状态，并促进糖尿病血管病变。

（二）肾血流动力学异常

在糖尿病肾病的发生中，肾血流动力学异常起着关键的作用，甚至可能是始动因素。在动物验和早期T1DM患者中发现肾小球滤过率增高20%～40%，单个肾单位的肾小球滤过率也升高。糖尿病患者伴有高血压会明显地加快糖尿病肾病的发生和发展。

（三）遗传因素

有研究者发现，T1DM患者如伴有糖尿病肾病，其亲属一旦患糖尿病则糖尿病肾病的发生率明显增高。有原发性高血压家族史的糖尿病患者发生肾病的危险性增大。

（四）氧化应激的作用

氧化应激被认为是糖尿病肾脏疾病的主要致病因素。肾组织内的氧化产物-活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）可能通过信号转导作用或直接导致氧化损伤而促进糖尿病肾脏疾病的发生。非巨噬细胞中NADPH氧化酶是ROS的主要来源，该类细胞在生长因子、细胞因子、高血糖、高血脂等的刺激可使其酶的活性增强。Ang Ⅱ能上调NADPH氧化酶的作用。其产物过氧化阴离子O-2与NO相互作用生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-）在糖尿病肾病的肾损伤中起到重要作用，可导致肾小球基底膜增厚和间质的纤维化。