（二）发生机制
1.脑功能调剂分子异常
（1）神经递质及其受体异常：①多巴胺。边缘系统和海马中最为重要的神经递质，具有调节大脑皮质兴奋性的作用。在人脑内，多巴胺主要由黑质分泌，其递质传递系统主要包括黑质-纹状体、中脑边缘系统和结节-漏斗部3个部分，其中所包含的多巴胺神经元的神经纤维分别投射至纹状体、边缘前脑以及正中隆起，并构成多巴胺的神经传递通路。该通路中，中脑皮质的多巴胺通路对于选择性注意和工作记忆等复杂的认知过程而言是极为重要的，而中脑边缘的多巴胺通路则对药物诱导的反馈作用与成瘾记忆具有重要影响。研究发现，阿尔茨海默病患者认知功能下降常与多巴胺能神经元的萎缩有关，其原因可能是与其扣带回区域、眶额部区域的血管损伤以及脑血流速度的减慢有关，而前额叶皮质和中脑边缘通路的多巴胺神经通路受损也可能是认知功能下降的重要因素。②乙酰胆碱：烟碱受体是化学门控的阳离子通道蛋白，分为神经型烟碱受体和肌肉型烟碱受体。前者位于中枢神经系统和周围神经系统中，功能复杂，在认知功能活动中发挥重要作用；后者位于神经肌肉接头处，主要介导神经与肌肉间的递质交换。研究表明，脑中烟碱受体参与许多复杂的功能，如学习、注意、觉醒等，并参与多种脑功能，与多种神经系统退行性疾病密切相关。③谷氨酸：脊椎动物中枢神经系统中主要的兴奋递质。中枢神经系统中存在代谢型谷氨酸受体和离子型谷氨酸受体，后者又分为N-甲基-D-天冬氨酸受体与非N-甲基-D-天冬氨酸受体。纹状体的谷氨酸神经纤维可以抑制丘脑向大脑皮质发出感觉冲动，当谷氨酸能神经低下时，这种冲动发出就会增多，大脑皮质单胺活性增强，引起相应的认知功能异常。由于谷氨酸是脑内最重要的兴奋性神经递质，因此当谷氨酸含量异常增高时，可引起“兴奋性毒性”损伤。研究发现，由于糖尿病长期代谢异常，从而导致微血管发生病变及能量代谢异常而引起突触前神经元释放的谷氨酸增加，由此过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体。N-甲基-D-天冬氨酸受体作为离子型谷氨酸受体的一种，在中枢神经系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、神经发育、缺血性脑损伤、神经退行性病变、癫痫等许多重要的生理病理过程。④去甲肾上腺素：几乎参与所有脑功能的调节，如注意力调节、意识、睡眠-觉醒周期、学习和记忆、焦虑、疼痛、神经内分泌等。在应激状态下，去甲肾上腺素会大量释放，占优势的是α1受体功能，对帕金森病伴认知障碍的患者会损害记忆功能，包括乙酰胆碱减少、多巴胺神经通路损伤、谷氨酸活性增强等。
（2）神经肽异常：神经肽Y 是体内信息传递的一类生物活性多肽，主要分布于神经组织。神经肽常与神经递质共存于同一神经元，两者相互协调、彼此拮抗，从而保证信息处理的高效率和精确性。每个神经肽的体内分布具有各自的特征。在细胞内，神经肽可单独存储于囊泡内，也可与经典神经递质共存于同一囊泡内。阿尔茨海默病患者临床上都伴有学习记忆能力下降的症状，而病理学检查发现患者海马、皮质、杏仁核中神经肽Y 免疫反应阳性神经元明显减少，同时伴有神经肽Y 结合水平显著下降，这提示神经肽在学习记忆中可能起到重要作用。还有研究发现，脑内神经肽水平变化及其利用率的高低是影响智能水平高低的重要因素之一。
（3）神经营养因子缺乏：神经营养因子是机体神经细胞或神经胶质细胞分泌的一种通过信号转导级联反应影响神经组织发育、分化和存活的蛋白质，包括神经生长因子、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子等。神经营养因子不仅在胚胎发育时发挥重要作用，还在成年神经系统中具有抑制神经元凋亡、调节神经递质传递和突触可塑性等多方面的功能。神经营养因子能促进神经元的发育、存活、突触生长及调节神经再生，还具有快速调节离子通道活性的作用。脑源性神经营养因子广泛分布于中枢和周围神经系统，尤其在海马大脑皮质中含量最高，研究表明，脑源性神经营养因子可以影响神经元的分化、突触连接和修复过程，还可以调节活动依赖性、突触可塑性，增强海马区的长时程增强效应，因而与学习记忆等认知过程密切相关。
2.遗传性因素
（1）基因异常：目前已发现多种基因异常参与神经细胞的退行性变性。阿尔茨海默病患者的主要病理学特征是在脑中形成神经元纤维缠结、大量的老年斑以及弥漫性脑萎缩。神经元纤维缠结的主要成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau，而老年斑的主要成分是β淀粉样多肽。根据遗传特点，临床上可把阿尔茨海默病分为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病，家族性阿尔茨海默病为单基因遗传病，其发病与淀粉样前体蛋白基因和早老蛋白-1基因突变相关。同时，帕金森病患者的认知障碍也与基因有关系，研究发现，α-synuclein 突变体引起神经元退行性变性的主要原因与该蛋白质在脑内含量的异常增高和寡聚体的形成有关。α-synuclein 基因第209位的核苷酸发生了G-A 错义突变，使其蛋白质第53位的丙氨酸变成了苏氨酸，变异的蛋白质是帕金森病患者神经细胞的细胞质中特征性嗜酸性包涵体，即路易体的重要成分。
（2）表观遗传学异常：表观遗传修饰参与人脑的记忆和学习过程，并可以调控突触可塑性。在阿尔茨海默病的研究中曾将记忆和学习能力的丧失简单地归结为脑内神经元的丢失，但临床发现，认知障碍的患者有时却能表现出明显的临时性清晰记忆，即所谓的“波动性记忆”，有些记忆丧失的患者经过训练后可以恢复记忆。这些现象均提示DNA 甲基化、组蛋白修饰、RNA 干扰等表现遗传修饰参与学习和记忆过程，并且相互影响和产生共向作用。
3.慢性脑缺血性损伤
（1）离子通道与缺血性神经元死亡：脑缺血会引起脑能量供给障碍，且很快引起神经细胞膜电位及膜内外离子浓度的变化。在神经细胞缺氧的最初几分钟内，细胞膜内外除K＋的浓度变化较为明显以外，大多数离子的浓度变化缓慢，导致细胞膜去极化，引起低氧性去极化反应。在缺氧发生后，细胞外K＋浓度迅速升高并且细胞内Na＋、Cl－和Ca2＋的浓度明显增加。缺氧时细胞膜内外离子分布的变化与神经元死亡有着密切的关系。
（2）神经递质的毒性作用：兴奋性神经递质在缺血性脑损伤和多种神经系统疾病导致的脑损伤中发挥重要作用。研究结果表明，谷氨酸引起神经元死亡的作用是通过兴奋突触后膜上的离子型谷氨酸受体来实现的，称为“兴奋性神经毒性”。
在许多神经系统退行性疾病的发病机制中，兴奋性神经毒性可能造成神经元死亡，兴奋性神经毒性还参与艾滋病并发痴呆症的发病。过多Ca2＋经N-甲基-D-天冬氨酸受体通道进入神经元内，在人类免疫缺陷病毒糖蛋白或者受人类免疫缺陷病毒感染的吞噬细胞产物的协同作用下，导致神经元大量死亡。
（3）氧化损伤：大脑在氧化代谢过程中会产生各种活性氧。活性氧攻占细胞的蛋白质、脂质以及核苷酸等成分，造成氧化性应激损伤。在脑缺氧或脑卒中后，受损伤的脑细胞内氧化应激反应剧增，造成氧化损伤和抗氧化修复之间失去平衡，神经细胞内氧化损伤产物大量堆积，从而改变细胞的结构和功能，严重时导致细胞死亡。
（4）神经细胞凋亡：缺血损伤导致的神经元死亡方式包括坏死和凋亡2种，一般认为脑缺血引起的急性神经元死亡以坏死为主，而继发性神经元死亡或迟发性神经元死亡则以凋亡为主。
（5）免疫炎症反应：在缺血再灌注脑损伤中发挥重要作用。暂时性脑缺血后4～6小时或永久性脑缺血后1～2小时梗死区域可见炎症细胞浸润，缺血再灌注后可引起更明显的炎症反应。而炎症反应同促进细胞凋亡的作用，均不利于缺血损伤脑组织的修复。
4.脑组织蛋白质异常聚集(https://www.daowen.com)
脑组织蛋白质异常聚集可见于一大类脑神经细胞退行性疾病和变性疾病中，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、海绵状脑病等。蛋白质异常聚积与基因变异、蛋白质合成后修饰异常、脑组织慢性病毒感染等相关。
5.感染因素
颅内感染可导致脑实质及脑功能改变，甚至导致痴呆，如各种脑炎、神经梅毒、各种脑膜炎、库鲁病等。中枢神经系统的朊病毒是导致认知障碍的常见原因之一。朊病毒是一种特殊的具有感染性的蛋白粒子，其本身不是病毒，因而不具备核酸。朊病毒有2种异构体，即存在于正常细胞的不可溶性朊病毒和引起朊蛋白病的分泌性朊病毒，在某些条件下，不可溶性朊病毒发生变异，细胞膜上的蛋白质由不可溶性朊病毒变成分泌性朊病毒，正常人发生该转变后，可通过内源性神经毒性作用，引起脑内神经元凋亡和缺失，脑组织出现海绵状变性和淀粉样斑块，导致患者出现进行性痴呆和运动障碍。
6.颅脑外伤
颅脑外伤患者的损伤部位不同，认知障碍也不同，与认知障碍具有明显相关性的损伤部位为额叶、顶叶、颞叶、基底核。颅脑外伤后出现认知障碍的最大特点是认知能力突然下降，主要是因为外部损伤导致脑部认知功能区域某些部位受损。轻、中度颅脑外伤患者的认知障碍与左、右半球无关，额叶损伤与定向力、视空间、执行功能、命名、记忆有关；颞叶、顶叶、基底核的损伤和认知障碍相关；小脑、枕叶损伤也与认知障碍有关。一般轻度脑外伤导致的认知障碍在一定时间内是可以恢复的，但是大多数中重度脑外伤引起的认知障碍是不可逆的。
7.脑衰老
脑衰老是人类生命的必然过程，认知功能随着年龄增长而下降。年老者脑部血液供应减少，这与认知障碍关系密切，衰老及相关增龄性疾病均为衰老综合征的表型。
8.慢性全身性疾病
常见的慢性全身性疾病如原发性高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等，可通过减少大脑血液供应等机制继发性降低大脑功能而引起认知障碍。心脏病患者患轻度认知障碍的风险增加，尤其对于女性来说，这种相关性更加明显。心脏病的预防和治疗可以降低患者发生轻度认知障碍的风险。同时患有糖尿病及收缩期高血压的患者发生阿尔茨海默病的风险较大，糖尿病和心脏病对促进血管性痴呆的发生有协同作用。2型糖尿病患者发生阿尔茨海默病的危险性是非糖尿病患者的2倍，使用胰岛素治疗的患者发生阿尔茨海默病的风险是非糖尿病患者的4倍。糖尿病或血糖浓度升高可能是阿尔茨海默病发病的独立危险因素。糖尿病通过微血管损伤而引起血管性痴呆，胰岛素抵抗与阿尔茨海默病发病之间有密切的关系。
9.精神心理异常
精神心理异常可导致认知能力下降。例如焦虑抑郁的患者日常生活能力和认知功能降低，无社会工作、不参加社会活动、与亲人和朋友交流少等情况也会影响其认知功能。经常感到心情郁闷者、丧偶或离异者、易受负性生活事件影响者、处境困难者的认知能力均较正常人群低。轻松、愉快的生活环境可促进实验动物大脑皮质神经元的增长，不易导致认知障碍。有研究表明，精神失常患者的脑成像发现相关皮质区域出现萎缩，精神分裂症的患者相关脑区神经细胞数量变少、体积变小。
10.环境与饮食
虽然认知功能受到年龄的影响，但一些健康因素和行为可能会保护或维护认知功能，营养是其中之一。单一的多酚可能会显著提高大脑皮质的整体激活水平和性能测试的认知功能，即使效果是有限的。长期食用富含多酚的食物能延缓“健康”衰老，即延缓认知衰退，延长健康寿命，保护老年人日常活动中的良好执行力。茶多酚有可能对神经退行性疾病的发生发展有保护作用，可改善患者的认知功能。
体内叶酸、维生素B12不足可以引起血液中半胱氨酸水平升高，从而促进认知障碍的发生。超重导致患认知障碍的风险较体重正常人群增加2倍。另外，长期饮酒可导致患者出现酒精依赖，引起前额叶代谢产物浓度改变，饮酒导致的认知功能损害可能与乙醇对前额叶代谢产物浓度的影响有关。部分一氧化碳中毒的患者可发生迟发型脑病，轻、中度认知障碍的发生率可达67%，表现为记忆力障碍、遗忘症、精神异常、痴呆等。