（二）药物治疗
1.全面性发作常用的抗癫痫药物
1）丙戊酸钠。
（1）药效学：能增加γ-氨基丁酸的合成和减少γ-氨基丁酸的降解，从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制癫痫发作。在电生理实验中，可产生与苯妥英相似的抑制Na＋通道的作用。
（2）药动学：口服后经胃肠吸收迅速而完全，血药浓度达峰时间1～4小时，生物利用度近100%。大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程，药物也可在脑脊液和大脑中分布。片剂半衰期为7～10小时，缓释片半衰期为15～17小时，儿童通常更短。该药物大部分经肝脏代谢，包括与葡糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出。该药物能透过胎盘屏障，能分泌入乳汁。
（3）适应证：全面性癫痫发作：失神发作、肌阵挛发作、强直-阵挛性发作、失张力发作以及混合型发作。部分性癫痫发作：简单部分性发作、复杂部分性发作及部分继发全面性发作。特殊类型癫痫综合征：婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征。
（4）制剂、规格及用法用量：①丙戊酸钠片（0.2g）、口服溶液（300mL、12g）。成人15mg/（kg·d）或600～1200mg/d，分2～3次服用，开始时按5～10mg/kg，1周后递增至能控制发作为止。当用量超过250mg/d时应分次服用，最大量不超过30mg/（kg·d）或1.8～2.4g/d。小儿按体重计与成人相同，也可20～30mg/（kg·d），分2～3次服用，或15mg/（kg·d），按需每隔1周增加5～10mg，至有效或不能耐受为止。②丙戊酸钠缓释片（0.5g）：每天剂量分1～2次服用，应整片或按刻痕对半掰开吞服。③丙戊酸钠注射液（0.4g）：15mg/kg缓慢静脉推注，时间应超过5分钟；然后以1mg/（kg·h）的速度静脉滴注，使丙戊酸钠血药浓度达到75μg/mL，并根据临床情况调整静脉滴注速度。
（5）主要不良反应：长期服用对肝功能有损害，每2个月检查肝功能；偶见胰腺炎；具有一定的致畸性，特别是剂量超过1000mg/d及与其他抗惊厥药物联合应用是畸形发生的显著危险因素；可见月经周期改变，偶见多囊卵巢；体重增加；可使血小板减少而引起紫癜、出血和出血时间延长，应定期检查血常规；可引起纤维蛋白减少；常见孤立的中度高氨血症而不伴有肝功能检测结果变化。
2）托吡酯。
（1）药效学：托吡酯是由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现，托吡酯的抗癫痫作用有3个机制：可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明该药可以阻断钠通道；可以增加γ-氨基丁酸激活γ-氨基丁酸A 型受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；可降低谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。
（2）药动学：口服后吸收迅速、完全，在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药物的患者中有近50%的托吡酯被代谢，代谢产物几乎无抗惊厥活性。托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除，血浆清除率为20～30mL/min，半衰期为21～30小时。该药的肝药酶诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率为13%～17%。
（3）适应证：适用于初诊为癫痫患者的单药治疗或曾经合并用药，现转为单药治疗的癫痫患者，也可用于成人或2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
（4）用法用量：口服给药，从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。进食与否皆可服用该药物。儿科用药时，可以将药品与果汁牛奶同服。①单药治疗：成人从每晚25mg开始，服用1周。随后每隔1周或2周增加剂量25～50mg/d，分2次服用。初始目标剂量为100mg/d，最高为500mg/d。部分性发作难治性癫痫患者可以耐受1000mg/d剂量。2～16岁儿童患者，从每晚0.5～1.0mg/kg开始，服用1周。每隔1周或2周增加剂量0.5～1.0mg/（kg·d）（分2次服用）。初始目标剂量为100～400mg/d，近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，剂量曾达到过500mg/d。②加用治疗：成人从每晚25～50mg开始，服用1周；随后每隔1周或2周增加剂量25～50mg（至100mg/d），分2次服用。日常剂量为200～400mg/d，分2次服用，个别患者曾接受1600mg/d。2～16岁儿童患者，剂量为5～9mg/（kg·d），分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周，然后每隔1周或2周加量1～3mg/（kg·d），分2次服用。
（5）主要不良反应：常见的不良反应包括嗜睡、头晕、疲乏、易怒、体重下降、智力迟钝、感觉异常、复视、协调障碍、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、发声困难、视物模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻；较严重的不良反应包括无汗症、输尿管结石和尿结石等。
3）拉莫三嗪。
（1）药效学：拉莫三嗪是一种电压性的钠通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，反复放电并抑制病理性释放谷氨酸，也可抑制谷氨酸诱发的动作电位的暴发。
（2）药动学：拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约2.5小时达到血浆峰浓度，进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。血浆蛋白结合率约为55%；从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低。拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡糖醛酸结合物，然后经尿排泄。清除率和半衰期与剂量无关，平均消除半衰期为24～35小时。拉莫三嗪轻度诱导自身代谢取决于剂量，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。清除率随体重而调整，儿童高于成人，5岁以下的儿童最高。拉莫三嗪的半衰期在儿童短于成人；当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均值接近7个小时；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到45～50小时。
（3）适应证：癫痫，适用于12岁以上患者的单药治疗及2岁以上患者的添加疗法。包括简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全面强直-阵挛性发作、原发性全面强直-阵挛性发作等。
（4）用法用量：口服，用少量水整片吞服，不可咀嚼或碾碎。①单药治疗（≥12岁）：起始剂量25mg，1次/天，连服2周；随后50mg，1次/天，连服2周；此后每1～2周增加50～100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为100～200mg，1次/天，有些患者需500mg，1次/天，才能达到所期望的疗效。②添加疗法（＞12岁）：对于合用丙戊酸钠的患者，无论其是否合用其他抗癫痫药物，拉莫三嗪的起始剂量是25mg，隔天1次，连服2周；随后100mg，1次/天，连服2周；此后每1～2周增加25～50mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为100～200mg，1次/天。对于合用具有肝药酶诱导作用的其他抗癫痫药物的患者，拉莫三嗪的起始剂量是50mg，1次/天，连服2周；随后50mg，2次/天，连服2周；此后每1～2周增加100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量是200～400mg/d，分2次服用。2～12岁患者：对于合用丙戊酸钠的患者，无论其是否合用其他抗癫痫药物，拉莫三嗪的起始剂量是0.15mg/kg，1次/天，连服2周；随后0.3mg/kg，1次/天，连服2周；此后每1～2周增加剂量，最大增加量为0.3mg/kg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量是1～5mg/（kg·d），1次或分2次服用。对于合用具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药物的患者，无论加或不加其他抗癫痫药，拉莫三嗪的起始剂量是0.6mg/（kg·d），分2次服用，连服2周；随后1.2mg/（kg·d），分2次服用，连服2周；此后每1～2周增加1次剂量，最大增加量为1.2mg/（kg·d），直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量是5～15mg/（kg·d），分2次服用。如果计算出每天剂量为1～2mg时，前2周应服用该药物2mg，隔天1次。如果计算的剂量少于1mg，则不要服用该药物。老年患者：该药物应用于老年人的药动学与年轻人无明显差异，因此无须进行剂量调整。
（5）主要不良反应：常见皮疹，一般是轻度和自限性的，罕见史-约综合征，极罕见中毒性表皮坏死松解症。虽然引起的威胁生命的皮疹多出现在初始治疗的2～8周，但也有个别患者出现在治疗后6个月。因此，不能依据治疗持续时间预测首次出现皮疹的潜在风险。免疫系统异常，极罕见发热、颜面水肿、血液异常以及肝功能异常，罕见弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭等过敏综合征。
2.局灶性发作常用的抗癫痫药物
1）卡马西平。
（1）药效学：增加钠通道灭活效应，限制突触后神经元和阻断突触前钠通道，限制突触前后神经元动作电位的发放、阻断兴奋性神经递质的释放，使神经细胞兴奋性降低，抑制异常高频放电的发生和扩散；抑制T-型钙离子通道；增强中枢的去甲肾上腺素能神经的活性；促进抗利尿激素的分泌或提高效应器对抗利尿激素的敏感性。
（2）药动学：口服吸收缓慢、不规则，个体差异很大。达稳态血药浓度的时间为8～55小时，生物利用度为58%～85%，血浆蛋白结合率约76%，主要在肝脏代谢，代谢产物10，11-环氧化卡马西平的药理活性与原型药相似，其在血浆和脑内的浓度可达原型药的50%。单次给药时半衰期为25～65小时，儿童半衰期明显缩短。长期服用该药物可诱发自身代谢，半衰期降为10～20小时。该药物能通过胎盘屏障分泌入乳汁。
（3）适应证：适用于复杂部分性癫痫发作、全面强直-阵挛性发作癫痫；对典型或不典型失神发作、肌阵挛或失神张力发作癫痫无效。
（4）用法用量：成人常用量为300～1200mg/d，分2～4次口服；开始每次0.1g，2次/天，第2天后每天增加0.1g，直到出现疗效为止，最高剂量每天不超过1.2g。小儿常用量为6岁以前一般为按体重10～20mg/（kg·d），0.25～0.30g/d，不超过0.4g/d。6～12岁儿童一般为0.4～0.8g/d，不超过1g/d，分3～4次服用。
（5）主要不良反应：用药初期常见视物模糊、复视、眼球震颤。因刺激抗利尿激素分泌引起水的潴留和低钠血症；偶见粒细胞减少、可逆性血小板减少、再生障碍性贫血和骨髓抑制，少见的不良反应有史-约综合征或中毒性表皮坏死松解症、皮疹、荨麻疹、瘙痒，儿童行为障碍，严重腹泻及红斑狼疮样综合征；罕见的不良反应有腺体病、心律失常或房室传导阻滞、骨髓抑制、过敏性肝炎、低钙血症、周围神经炎等；可致甲状腺功能减退。
2）奥卡西平。
（1）药效学：本身无药理活性，在体内转化为活性代谢物发挥药理学作用。其活性代谢物通过阻断电压敏感的钠通道，从而稳定了过度兴奋的神经元细胞膜，抑制神经元的重复放电，减少突触冲动的传播。此外，通过增加钾的传导性和调节高电压来激活钙离子通道，同样起到了抗惊厥的效果。
（2）药动学：口服吸收后可迅速且几乎完全地降解为药理活性代谢物。食物不影响奥卡西平的吸收度和吸收率，因此，该药物可以空腹或与食物一同服用。每天服用2次奥卡西平，药理活性代谢物能够在2～3天内达到稳态血药浓度。每天服用奥卡西平300～2400mg，其药理活性代谢物血浆浓度和剂量之间呈线性关系。药理活性代谢物通过与葡糖醛酸结合的形式经肾脏排出。奥卡西平血清半衰期为1.3～2.3小时，但是，药理活性代谢物的平均血清半衰期为（9.3±1.8）小时。(https://www.daowen.com)
（3）适应证：适用于治疗原发性全面强直-阵挛性发作癫痫和部分性发作癫痫，伴有或不伴有继发性全面癫痫发作。
（4）用法用量：可以空腹或与食物一起服用，肾功能损害患者，起始剂量应减少为常规剂量的一半。①单药治疗：成人起始剂量为600mg/d[8～10mg/（kg·d）]，分2次给药，然后每隔1周增加每天的剂量，每次增加剂量不超过600mg，每天维持剂量为600～2400mg。②5岁和5岁以上的儿童：在单药和联合用药过程中，起始剂量为8～10mg/（kg·d），分2次给药。
（5）主要不良反应：在治疗的开始阶段可出现疲劳、头晕、头痛、嗜睡、复视、恶心和呕吐等，也有可能引起低钠血症。
3）苯妥英钠。
（1）药效学：可以增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故苯妥英钠对癫痫全面强直-阵挛性发作有良效，而对失神性发作无效。该药物还可加速维生素D 的代谢，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用。
（2）药动学：口服吸收较慢且个体差异大，受食物影响。口服生物利用度约为79%，血浆蛋白结合率为88.92%，主要在肝脏代谢，代谢存在遗传多态性。苯妥英钠能通过胎盘，能分泌入乳汁，存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。半衰期为7.42小时，长期服用苯妥英钠的患者，半衰期可达15.95小时，甚至更长。血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。有效血药浓度为10～20mg/L。
（3）适应证：适用于治疗全面强直-阵挛性发作癫痫、复杂部分性发作癫痫、单纯部分性发作癫痫和癫痫持续状态。
（4）用法用量：成人常用量为250～300mg/d，开始时100mg，2次/天，1～3周内增加至250～300mg/d，分3次口服；也可按体重12～15mg/（kg·d），分2～3次服用；极量300mg/次，500mg/d。小儿常用量为开始5mg/（kg·d），分2～3次服用，按需调整，以不超过250mg/d为度；维持量为4～8mg/（kg·d）或按体表面积250mg/（m2·d），分2～3次服用。如有条件要进行血药浓度监测。
（5）主要不良反应：常见齿龈增生。长期服用后或血药浓度达30μg/mL 可能引起恶心、呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。神经系统常见眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊，调整剂量或停药后可消失；长期服用可加速维生素D 代谢，造成软骨病或骨质异常；孕妇服用偶致畸胎；可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌，使血糖水平升高。
3.用于癫痫持续状态的治疗药物
1）苯巴比妥。
（1）药效学：属于长效巴比妥类药物。随着剂量的增加，其中枢抑制作用的程度和范围逐渐加深和扩大，相继出现镇静、催眠，直至麻醉，中毒剂量可引起延髓呼吸中枢和血管运动中枢抑制，甚至麻痹死亡。其机制可能是抑制脑干网状结构上行激活系统的传导功能，从而减弱传入冲动对大脑皮质的影响，有利于皮质抑制过程的扩散。使用睡眠剂量时，能缩短入睡时间，减少觉醒次数，延长睡眠时间。苯巴比妥还具有抗惊厥作用，对全面性发作、部分性发作及癫痫持续状态有效。抗癫痫的作用机制在于本药抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，同时增加运动皮质的电刺激阈值，从而提高了癫痫发作的阈值，抑制放电冲动从致痫灶向外扩散。此外，苯巴比妥为肝微粒体酶诱导药，可诱导肝微粒体葡糖醛酸转移酶，促进胆红素与葡糖醛酸结合，使血浆内胆红素浓度降低，可治疗新生儿胆红素脑病。其肝药酶诱导作用，不仅加速自身的代谢，还可加速其他多种药物的代谢。
（2）药动学：口服0.5～1.0小时，静脉注射15分钟起效，有效血药浓度为10～40μg/mL，血药浓度达峰时间通常为2～18小时，作用持续时间平均为10～12小时。苯巴比妥可分布于各组织与体液中，脑组织内药物浓度最高。骨骼肌内药量最大，并能透过胎盘。血浆蛋白结合率平均为40%。被吸收的苯巴比妥约65%在肝脏代谢，半衰期为成人50～144小时，小儿40～70小时，肝、肾功能不全时半衰期延长。肾小管有再吸收作用，使作用持续时间延长。
（3）适应证：适用于癫痫全面性发作、局灶性发作及癫痫持续状态。
（4）用法用量：①片剂，口服。成人常用量90～180mg/d，可在晚上1次顿服，或30～60mg，3次/天；极量每次250mg，500mg/d。②注射液：肌内注射。抗惊厥与癫痫持续状态，成人每次100～200mg，必要时可4～6小时重复1次。③粉针剂：治疗癫痫持续状态，静脉注射200～300mg，必要时6小时重复1次。小儿常用量，镇静应用，每次按体重2mg/kg；抗惊厥或催眠每次按体重3～5mg/kg或按体表面积125mg/m2。
（5）主要不良反应：常见头晕、嗜睡、乏力、关节肌肉疼痛、恶心和呕吐等；少见药物热、剥脱性皮炎等变态反应。大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑制；长期用药可产生耐受性及依赖性，导致蓄积中毒；偶见叶酸缺乏和低钙血症。
2）地西泮。
（1）药效学：属于长效苯二氮
类药物，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的增大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本药与特异的神经细胞膜受体相互作用后，可以强化并促进脑内主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸的神经传递功能，起突触前和突触后的抑制作用。通过刺激上行性网状激活系统内的γ-氨基丁酸受体，提高γ-氨基丁酸在中枢神经系统的抑制作用，增强脑干网状结构受刺激后的皮质抑制和阻断边缘性觉醒反应，发挥镇静催眠、抗焦虑作用。本药可增强突触前抑制，抑制皮质-背侧丘脑和边缘系统的致痫灶引起的癫痫放电活动的扩散，但不能消除病灶的异常放电活动，发挥抗癫痫、抗惊厥作用。通过抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路，或直接抑制运动神经和肌肉功能，发挥骨骼肌松弛作用。通过干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。
（2）药动学：口服吸收快而完全，生物利用度约76%，口服后0.5～2.0小时血药浓度达峰值。肌内注射吸收慢而不规则，亦不完全，直肠灌注吸收较快。口服起效时间14～45分钟，肌内注射20分钟内、静脉注射1～3分钟起效。开始静脉注射后该药物迅速经血流进入中枢神经，作用快，但转移进入其他组织也快，作用消失也快。该药物肌内注射0.5～1.5小时、静脉注射0.25小时血药浓度达峰值，4～10天血药浓度达稳态，半衰期为20～70小时。血浆蛋白结合率高达99%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易透过血-脑屏障；可透过胎盘，可分泌入乳汁。该药物主要在肝脏代谢，代谢产物可去甲地西泮和去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性。去甲地西泮的半衰期可达30～100小时。该药物可肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。
（3）适应证：片剂可用于抗癫痫和抗惊厥，注射剂可用于抗癫痫和抗惊厥，静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药。
（4）用法用量：①口服给药。成人常用量：抗焦虑，每次2.5～10.0mg，2～4次/天；镇静，每次2.5～5.0mg，3次/天。小儿常用量：6个月以下不用，6个月以上，每次1.0～2.5mg或按体重40～200μg/kg或按体表面积1.17～6.00mg/m2，3～4次/天，用量根据情况酌量增减，最大剂量不超过10mg。②注射给药。成人常用量：癫痫持续状态和严重频发性癫痫，开始静脉注射10mg，每隔10～15分钟可按需增加甚至达最大限用量。小儿常用量：抗癫痫、癫痫持续状态和严重频发性癫痫，出生30天～5岁，静脉注射为宜，每2～5分钟0.2～0.5mg，最大限用量为5mg。5岁以上每2～5分钟静脉注射1mg，最大限用量10mg。如需要，2～4小时后可重复治疗。小儿静脉注射宜缓慢，3分钟内按体重给药不超过0.25mg/kg，间隔15～30分钟可重复给药。
（5）主要不良反应：常见嗜睡、头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤；长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生停药症状，表现为激动或忧郁。该药物反复肌内注射可引起臀肌挛缩症。
3）水合氯醛。
（1）药效学：给予催眠剂量30分钟内即可诱导入睡，催眠作用温和。较大剂量有抗惊厥作用，大剂量可引起麻醉，甚至抑制延髓呼吸中枢及血管运动中枢，导致死亡。
（2）药动学：消化道或直肠给药均能迅速吸收，1小时血药浓度达高峰，作用维持4～8小时。该药物脂溶性高，易透过血-脑屏障，可分布到全身各组织。血浆半衰期为7～10小时，在肝脏迅速代谢成为具有活性的三氯乙醇。三氯乙醇的蛋白结合率为35%～40%，半衰期为4～6小时。三氯乙醇进一步与葡糖醛酸结合而失活，经肾脏排出，无滞后作用与蓄积性。本药可透过胎盘和进入乳汁。
（3）适应证：抗惊厥，用于癫痫持续状态的治疗，也可用于小儿高热、破伤风及子痫引起的惊厥。
（4）用法用量：①成人常用量。用于癫痫持续状态，常用10%的溶液20～30mL，稀释1～2倍后1次灌肠，方可见效，最大限量1次2g。②小儿常用量：镇静，每次按体重8mg/kg或按体表面积250mg/m2，最大限量为500mg，3次/天，饭后服用；灌肠，每次按体重25mg/kg，极量每次1g。
（5）主要不良反应：对胃黏膜有刺激，易引起恶心、呕吐。大剂量能抑制心肌收缩力，缩短心肌不应期，并抑制延髓呼吸中枢及血管运动中枢；对肝、肾有损害作用；长期服用可产生依赖性及耐受性，突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋、谵妄、震颤等严重停药综合征。