靶向生物制剂治疗

目前临床上用于重症肌无力治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局批准使用的靶向补体的依库珠单抗，以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向B细胞激活因子的贝利尤单抗和靶向新生儿Fc受体的艾加莫德等。

1.靶向B细胞治疗

利妥昔单抗为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B 细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性乙酰胆碱受体-全身型重症肌无力，特别是肌肉特异性受体酪氨酸激酶-重症肌无力，对部分乙酰胆碱受体-重症肌无力有效，利妥昔单抗用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。

（1）标准方案：诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次。

（2）低剂量方案：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或（100＋500）mg单次治疗，维持剂量为按体表面积375～750mg/m2。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，每次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医师建议临床复发时追加利妥昔单抗治疗，也有医师建议每隔6个月给予1次利妥昔单抗治疗。CD27＋记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导利妥昔单抗追加给药。利妥昔单抗主要不良反应包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞计数降低、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。

2.补体抑制剂治疗(https://www.daowen.com)

补体在乙酰胆碱受体-重症肌无力发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在重症肌无力有效性及安全性的Ⅲ期临床研究以及其开放性扩展研究显示，依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的乙酰胆碱受体抗体阳性乙酰胆碱受体-全身型重症肌无力有显著疗效，56%的患者可达到微小状态或药物缓解。

Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明，Zilucoplan可使中重度乙酰胆碱受体-全身型重症肌无力症状得到快速且持续的缓解。

3.其他生物制剂治疗

（1）贝利尤单抗：以靶向B 细胞激活因子为靶点的人源化免疫球蛋白G1-λ单克隆抗体，靶向B细胞激活因子在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。贝利尤单抗能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞。一项观察贝利尤单抗在乙酰胆碱受体-重症肌无力或肌肉特异性受体酪氨酸激酶-重症肌无力有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究结果显示，接受贝利尤单抗治疗组在12～24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高。

（2）艾加莫德：靶向新生儿Fc受体的抗体片段，其与新生儿Fc受体的亲和力超过正常免疫球蛋白G 抗体的Fc部分，艾加莫德通过与新生儿Fc受体结合，阻断免疫球蛋白G 循环，导致引起自身免疫性疾病免疫球蛋白G 抗体的快速消耗。艾加莫德在重症肌无力治疗中的二期临床试验已经完成，与安慰剂比较，艾加莫德可明显改善重症肌无力临床症状；关键性Ⅲ期临床试验结果显示，67.7%接受艾加莫德治疗的乙酰胆碱受体-全身型重症肌无力患者达到治疗终点。