2015年版WHO 肺癌病理分类
2015年版WHO 肺癌分类中，肺癌的类型主要包括腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤、其他及未分类癌、涎腺型肿瘤等。
（一）肺腺癌病理分类
2015年版WHO 肺腺癌的分类具体如下：①浸润型腺癌：贴壁型腺癌、腺泡型腺癌、乳头型腺癌、微乳头型腺癌、实性型腺癌、浸润性黏液腺癌、混合型浸润性黏液和非黏液腺癌、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌。②微小浸润性腺癌：非黏液性、黏液性。③浸润前病变：不典型腺瘤样增生、原位腺癌（非黏液性、黏液性）。
与2004年版WHO 肺癌分类相比较，2015年版WHO 肺癌分类中变化最大的部分是肺腺癌的分类。首先，取消了细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）这一类型，并且根据肿瘤的大小、有无贴壁生长模式以外的生长模式、有无间质浸润及浸润灶的大小、有无淋巴管和血管浸润、有无胸膜浸润、有无肿瘤坏死、有无通过肺泡腔播散等情况，把原来诊断为细支气管肺泡癌（BAC）的病例分别诊断为原位腺癌、微小浸润性腺癌、贴壁生长为主型腺癌和伴贴壁生长为主的浸润性黏液腺癌。
原位腺癌的诊断必须满足以下条件：①病灶≤3 cm 的局限性腺癌；②纯粹的贴壁生长模式；③无间质、血管或胸膜浸润；④无贴壁生长以外的生长模式，比如腺泡、乳头、微乳头、实性、胶样、肠型、胎儿型或浸润性黏液腺癌等；⑤无肿瘤坏死；⑥无血管或胸膜浸润。原位腺癌在影像上表现为磨玻璃样病灶，预后非常好，病灶经完整切除后可治愈，5年无病生存率为100%。
微小浸润性腺癌的诊断标准是：①病灶≤3 cm 的局限性腺癌；②贴壁生长为主；③任何一个浸润灶最大径≤0.5 cm；④浸润灶包括：贴壁生长以外的生长模式，比如腺泡、乳头、微乳头、实性、胶样、肠型、胎儿型或浸润性黏液腺癌等；肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞构成的间质；⑤无淋巴管、血管、气道或胸膜浸润；⑥无肿瘤坏死；⑦无气道播散。微小浸润性腺癌在影像上表现为磨玻璃样为主伴部分实性病灶，预后好，病灶经完整切除后5年无病生存率几乎100%。
2015年版WHO 肺腺癌分类中，浸润性腺癌的类型有贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实性型腺癌，取消了混合型腺癌。现在浸润性腺癌主要分为5种生长方式：贴壁生长型、腺泡生长型、乳头状生长型、微乳头状生长型和实性生长型，其5年无病生存率分别为93.5%、83.7%、75.0%、44.4%和62.5%。浸润性腺癌的变异型取消了印戒细胞腺癌和透明细胞腺癌这2个亚型，而增加了肠型腺癌这一亚型。肠型腺癌是指组织学形态与结直肠癌相似的原发性肺腺癌，肠型腺癌的免疫组化可以表达CDX2、CK20、Villin 等肠癌标记，同时也可表达CK7和TTF-1。诊断肠型腺癌时必须在临床上先排除原发性肠癌肺转移后再考虑这一诊断。另外，如果TTF-1阳性，则可支持肠型腺癌的诊断。
因为部分腺癌亚型具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和KRAS 突变，以及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排，因此分子与组织学亚型的相关性在预测患者预后中具有重要意义，同时也可以根据分子改变特点选择合适的治疗方案。2015年版WHO 肺腺癌分类中的组织学分型与分子改变有显著相关性。相关性研究表明，与EGFR 突变频率相关的组织学类型包括不典型腺瘤样增生、微小浸润性癌、贴壁生长型和乳头状型（分别为85.7%、83.3%、71.4%和68.5%），其次是腺泡生长型（38.4%）和微乳头状生长型（40.1%）亚型；而实性生长亚型比较少见，仅为14.3%。来自韩国的一项研究显示，EGFR 突变与贴壁生长型和微乳头型腺癌具有显著的组织表型-基因型相关性；突变主要在腺泡生长型（23.1%）和实体生长型（25.0%）中，其次是微小浸润性癌（8.3%）和乳头状生长型（4.5%），而在原位腺癌或贴壁生长型中没有发现KRAS 有突变，所有浸润性黏液腺癌都具有KRAS 突变；病理形态学研究提示，在含有印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK 融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌（46.2% VS 8.0%）。
（二）肺鳞癌病理分类
肺鳞癌的分类较简单，具体为：①鳞状细胞癌：角化型鳞状细胞癌、非角化型鳞状细胞癌、基底细胞样型鳞状细胞癌；②浸润前病变：鳞状细胞原位癌。
与2004年版WHO 肺癌分类相比较，2015年版WHO 肺癌分类中鳞状细胞癌的变化不大，只是把原来属于大细胞癌的基底细胞样癌亚型划归鳞状细胞癌的基底样鳞状细胞癌亚型。角化型鳞状细胞癌由于在光镜下可观察到鳞状细胞癌具有角化现象和细胞间桥，因此不需要免疫组化标记就可以诊断。对于非角化型和基底样鳞状细胞癌，则需要依靠免疫组化标记才能准确诊断，否则无法与大细胞癌和实性腺癌相鉴别。p63和p40是目前鳞状细胞癌的主要标记蛋白。研究表明，p63在鳞状细胞癌中表达灵敏度高，但是其特异性低，在一些其他肿瘤类型中也会表达，比如腺癌以及淋巴瘤等。p40是一个比较新的鳞状细胞癌标记蛋白，具有与p63一样的灵敏度，而且其特异性更高。在分化差或未分化的非小细胞肺癌中，细胞角蛋白CK5/6也用来辅助鳞状细胞癌的标记。但是需要注意的是，偶尔肿瘤同时含有腺癌和鳞状细胞癌2种组织学亚型，如果其中每种成分＞10%，则诊断为腺鳞癌。在2015年以前的WHO 肺癌分类中，基底样鳞状细胞癌原来是属于大细胞癌的基底细胞样癌亚型，但是由于其免疫组化显示鳞状细胞癌标记（例如p40、p63和CK5/6）阳性，因此2015年版WHO 分类中将其归入鳞状细胞癌。但是有时候基底样鳞状细胞癌在很多方面与小细胞癌难以鉴别，如肿瘤周围有栅栏状排列、中央呈粉刺样坏死、可见菊形团及大量的核分裂，偶尔还表达CD56、CgA 和Syn，这时候二者鉴别诊断就非常困难，由于治疗原则不同，区分二者就显得非常有意义。
（三）肺神经内分泌肿瘤病理分类
神经内分泌肿瘤的分类具体如下。①小细胞癌：混合性小细胞癌；②大细胞神经内分泌癌：混合性大细胞神经内分泌癌；③类癌：典型类癌、不典型类癌；④浸润前病变：弥散性特发性神经内分泌细胞增生。(https://www.daowen.com)
对于神经内分泌肿瘤，在2015年版WHO 肺癌分类中，除了将大细胞神经内分泌癌从原来的大细胞癌中的亚型归入神经内分泌肿瘤中的亚型以外，各类型的诊断标准与2004年版的国际分类没有大的变化。肺的神经内分泌肿瘤尚不能按照胃肠神经内分泌肿瘤进行分级，应根据组织结构和细胞形态、核分裂象和/或坏死灶来区分类癌、不典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。而小细胞癌与大细胞神经内分泌癌则根据肿瘤细胞的大小、胞质丰富程度以及核仁清晰程度来区分。在病理及临床工作中，区分高级别神经内分泌肿瘤（包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌）与类癌是非常重要的。这是因为一方面，小细胞癌和大细胞神经内分泌癌在基因表型及发生机制上具有相似性，但与类癌不存在相关性；另一方面，高级别神经内分泌肿瘤是肺肿瘤中最具侵袭性的亚型之一，且患者多有大量吸烟史，而类癌通常预后良好，患者通常没有吸烟史。另外，小细胞癌中存在复合性小细胞癌，当小细胞癌中出现了任何其他的一种肿瘤成分，无论比例多少，都称为复合性小细胞癌。
（四）其他类型肺癌病理分类
与2004年版WHO 肺癌分类相比较，2015年版WHO 肺癌分类中大细胞癌的分类是变化较大的部分之一，其中大细胞神经内分泌癌亚型被归入神经内分泌肿瘤、基底细胞样癌被归入鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌被归入其他及未分化癌，取消了透明细胞癌和横纹肌样癌这2个亚型。因此，2015版的大细胞癌只包括未分化的非小细胞癌。同时，由于免疫组化在肺癌中的广泛应用，可以把相当一部分以前根据光镜下形态诊断为大细胞癌的病例，依据它们的免疫组化标记TTF-1、CK7、Napsin-A、CK5/6、p40、p63等表达结果，分别诊断为低分化腺癌和低分化鳞状细胞癌，大大降低大细胞癌的诊断率。
2015年版WHO 分类中对于其他类型的癌也进行了更新和修订。淋巴上皮瘤样癌原来属于大细胞癌中的亚型，现在被归为其他及未分类癌。其他及未分类癌还包括NUT 癌。NUT 癌也称为中线癌，目前预后很差，暂未有非常好的治疗方案。
（五）小活检标本和细胞学标本病理分类
在2015年版WHO 肺癌分类中，专门对肺的小活检标本和细胞学标本的分类进行了详细规定。肺的小活检标本和细胞学标本的病理诊断的首要任务是明确病变是否为癌，如果是癌应进一步明确是小细胞癌还是非小细胞癌，如果是非小细胞癌还应做出是腺癌还是鳞状细胞癌的诊断，以满足临床制订治疗方案的需求。
因为有将近70%肺癌患者无法进行手术治疗，所以对于进展期的非小细胞癌患者的小活检标本和细胞学标本的病理诊断，应减少或不宜诊断为“非小细胞癌”，应该进一步进行组织学分类和分子检测。为了充分利用有限的标本进行病理诊断和分子检测，使标本利用最大化，专门制定了小活检标本和细胞学标本的诊断流程，如图1-1所示。
图1-1 肺癌活检标本的诊断流程
对于在光镜下有明确腺样或鳞状分化特征的非小细胞癌，应明确诊断为肺腺癌或鳞状细胞癌；对于在光镜下没有明确腺样或鳞状分化特征的非小细胞癌，应借助免疫组化染色和组织化学染色尽可能判断出腺癌和鳞状细胞癌的分类。因此，2015年版WHO 肺癌分类中特别强调免疫组化和黏液染色的重要性。
支持腺癌诊断的免疫组织标记有TTF-1、Napsin-A、CK7，支持腺癌诊断的组织化学染色有黏液染色；支持鳞状细胞癌诊断的免疫组织标记有p40、p63、CK5/6。当在光镜下没有明确的腺癌生长方式，但TTF-1和（或）黏液染色阳性，而p63阴性时，应诊断为NSCLC-倾向腺癌；当在光镜下不存在明确的鳞状细胞癌特征，但p40、p63、CK5/6等标记阳性，而TTF-1和（或）黏液染色阴性时，应诊断为NSCLC-倾向鳞癌。如果肿瘤细胞TTF-1强阳性，无论鳞癌标志物表达程度如何，均应诊断为NSCLC-倾向腺癌；当鳞癌标记和腺癌标记分别表达于不同的细胞群体时，则提示为腺鳞癌。
对于部分小活检和（或）细胞学的病例，通过形态学观察、免疫组化和组织化学染色后仍然无法明确其为腺癌或鳞癌分化的非小细胞肺癌，可诊断为非特指性非小细胞肺癌。对于形态学不提示神经内分泌分化的肿瘤，不宜进行神经内分泌相关的免疫组化标记检测，以便节省组织用于分子检测，使靶向治疗的可能最大化。
由于小活检标本的局限性和肺癌的高度异质性，对于小活检标本不要做出原位腺癌和微小浸润性腺癌的诊断，当小活检标本中仅见贴壁生长方式时，应标明“不除外存在浸润成分的可能”。小活检标本也不要做出大细胞癌和肉瘤样癌类型的诊断，此时可诊断为非特指性非小细胞肺癌。