2021年版WHO 肺癌病理分类
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的《WHO肺部肿瘤组织学分类》（第5版，2021年），对肺部肿瘤类型的划分做出了新的调整，将对今后医疗工作产生深刻影响。
（一）WHO 肺癌分类的新旧版本对比
WHO 的肺癌分类从2004年到2015年，再到2021年逐步在变化，从2004—2015年的变化花了11年的时间，而从2015年至今仅仅花了6年的时间就完成更新。在未来，随着基因分子、免疫及临床系列的研究，肯定不止于今天这个版本，还会再次更新。
在2004年版中，WHO 肺癌分类中不再使用支气管肺泡癌这个概念，提出原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）概念，AIS 被正式认定为肺腺癌的浸润前病变。2004版分类中，提倡对浸润性腺癌的组织学进行详细诊断模式，同时也提出晚期非小细胞肺癌一定要做EGFR 基因检测。
到2015年时，WHO 提出气腔扩散的理论。肿瘤不只通过血管、淋巴道进行转移，还可以通过气道转移，即气腔转移。气腔转移为最新确认的一种肺癌的扩散方式，推荐肺叶切除。同时，WHO 强调所有的患者都要做分子分型的分析，尤其是晚期的患者。WHO 同时也强调了免疫组化确定组织学分型。
2021年版中，将原位腺癌和非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）定为前驱病变，这是2021年这一版里的最大变化。概括来讲，2015年，肺腺癌分为浸润前病变和浸润性病变。浸润前病变，包括AAH 和AIS；浸润性病变，包括微浸润腺癌和浸润性腺癌。
2021年版腺体前驱病变代替了浸润前病变，这将对治疗、患者的诊断造成新的问题。肺原位癌患者是否是肺癌已成为新的问题，这些都需要临床医师深入理解。
（二）2021年版WHO 肺腺癌新分类的临床病理解析
1.相关概念
（1）从临床病理角度分析：非典型腺瘤样增生通常是≤5 mm 的病灶，局部的肺泡上皮细胞呈轻度到中度的非典型增生。
1）原位腺癌：通常是≤30 mm 局限性的病灶，肿瘤细胞沿着肺泡内壁框架生长，且没有基膜的浸润，也就是没有突破基膜。
2）微浸润腺癌：微浸润腺癌是≤30 mm 的孤立的腺癌，以上皮结构为主，已有基膜的突破。
3）浸润性腺癌：是一种恶性上皮肿瘤，具有腺体分化、黏蛋白产生或肺细胞标志物表达，肿瘤表现为腺泡状、乳头状、微乳头状、鳞状或实体状生长方式。
（2）新旧版概念的对比：肺腺癌中的概念有腺体前驱病变、癌前病变、浸润前病变。目前没有明确这3个概念是否有重叠，下面从临床的角度做一个解析。
1）腺体前驱病变：特指肺腺癌中存在的癌前病变，是病变向肺腺癌发展的一种过渡阶段。2021年版WHO 肺部肿瘤组织学分类中，首次将AAH 和AIS 均归为腺体前驱病变一类，将其从肺腺癌中剔除。从理论上讲，因为AIS 不再是肺癌范畴，AIS 的患者是否手术切除治疗需要慎重思考。
2）癌前病变：指某些具有癌变潜能的病变。肺腺癌中的癌前病变等同于腺体前驱病变的概念，但癌前病变的定义较腺体前驱病变更广。
3）浸润前病变：按照肺腺癌细胞是否突破基膜，分为浸润前病变和浸润性病变。2015年版WHO 分型中，浸润前病变包括AAH 和AIS。2021年版WHO 新分型中，取消了浸润前病变的概念，以腺体前驱病变替代。浸润前病变生长缓慢，预后较好。
2015年版肺腺癌分类中，腺体前驱病变叫浸润前病变，也就是AAH 和原位癌，与2021年版比较，原位癌的病理定义没有太大的变化，只是把它挪了位置。“浸润前病变”和“腺体前驱病变”中的原位癌的定义均为“异常细胞未突破基膜”。名称不同，无本质变化。
2.临床影像的对比
临床上，手术做完，被切下来的不论是AAH、微浸润腺癌，还是原位癌，完整切除病灶后，5年生存率都很好。最重要的是，临床医生如何在手术前甄别这是AAH、原位癌、微浸润腺癌，还是浸润腺癌非常重要。
临床影像分析提示：AAH 体积小，密度低。当密度增高，而且体积增大时，就可能发展成AIS。当出现实性成分比小于50%时，就可能是MIA。如果实性成分比大于50%，则可能是浸润性腺癌。所以临床医生一定要在临床影像学上做深刻分析，这样能够为患者后面的治疗决策提供帮助。(https://www.daowen.com)
3.原位癌临床病理特征
（1）定义及诊断标准。
1）原位癌定义（2015版）：原位腺癌是≤3 cm 的局限性的腺癌，生长仅限于肿瘤细胞沿着原有的肺泡结构生长，无间质、血管或胸膜浸润。无气腔播散，不可见肿瘤细胞浸润。原位腺癌多为非黏液性，很少有黏液性的病例发生。
2）原位癌定义（2021版）：直径≤30 mm，基膜内生长，无间质、血管或胸膜侵犯，未见浸润性腺癌，不通过空域扩散，细胞类型多为非黏液性，很少为黏液性，细胞壁间隔增生是常见的，特别是在非黏液腺原位癌中。
两版基本上无变化，即大于或等于30 mm，有肿瘤细胞，但没有突破基膜，很少为黏液性的。
（2）临床特征：2021年，强调手术切除的完整标本用于诊断；与CT 影像结合，对于含有实性成分的病灶须仔细评判；对于mGGN 须排除转移。如果是做一个介入、导航或CT 穿刺的小标本，如此就诊断为原位癌是非常有风险的，这在2021版是不被接受的。另外，在做临床病理诊断的时候，病理医生也要与临床结合。如果临床的病灶不是单纯性的磨玻璃结节，而是混合性结节时，做出原位癌的诊断要谨慎。
因此，从临床特征上，原位癌主要是有2个特点，一是发展比较缓慢，体积倍增时间超过800 d；二是完全切除的手术效果很好，5年生存率为100%。
（3）分子生物学特征：从AAH 到原位癌，其实分子生物学特征有一系列的变化，比如说从AAH 到AIS，再到MIA，EGFR 等驱动基因突变发生率逐渐增高。EGFR、KRAS 突变与GGN 增长正相关，而驱动基因野生型GGN 增长相对缓慢。
从分子生物学上来讲，AIS 是介于AAH 和MIA 之间的一个类型，是一个过渡阶段。这个过渡阶段有的停留时间长一点，有的停留时间短一点。
（4）免疫组化：从免疫组化的角度分析，原位癌的一些免疫组化特征与微浸润腺癌（MIA）高度相似。因此，不能单纯地认为它是一个良性病变，有恶性的微浸润腺癌的方向发展的潜能或者特征。
1）组织病理描述：AIS ≤30 mm，肿瘤细胞沿着肺泡结构生长，没有间质、血管、胸膜浸润。
2）AIS 分为非黏液型和黏液型：①几乎所有AIS 病例都是非黏液性的；②黏液性AIS 异常罕见，其由高柱状细胞与基底核和丰富的胞质黏蛋白组成，有时这些细胞类似于杯状细胞；③对于黏液性AIS 的诊断要非常谨慎，排除MIA，再次强调小标本不适宜为AIS 诊断标本。
3）MPLCS：多原发AIS 须排除转移性病灶。
（5）细胞学：新版分类也对AIS 细胞进行了描述，但更明确指出了小标本细胞学对AIS 诊断的局限性，强调AIS 的病理诊断标本应为手术全切病灶的大标本。
经皮细针吸出组织学证实的原位腺癌：扁平的腺癌细胞，上皮细胞均匀，细胞异型性小，细胞核染色质细小，分布均匀，核仁呈针状。可见核内包涵体。
（6）预后。
1）完整地切除AIS，DFS 和RFS 均为100%，基本上是可以治愈的。
2）AIS 的CT 表现为＜10 mm 的GGN。
3）关于手术应该怎么做，国际上有非常深入的探讨，如日本学者根据病灶的大小和实性成分情况选择手术方式的RCT 研究。
4）实性成分增加，应考虑手术，肺段切除、楔形切除都是有效的术式。完全切除病灶即可获得相同的预后。