免疫检查点抑制剂

当前对免疫检查点抑制剂的研究主要集中在通过单克隆抗体阻断免疫检查点，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等方面。研究不仅仅局限于二线治疗，而是广泛分布在一线治疗、联合治疗等各个层次。PD-1抑制剂纳武单抗在治疗进展期肺鳞癌患者和非鳞状NSCLC患者的时候，能够帮助患者有效延长总生存期和无进展生存期，有效提高客观缓解率和1年生存率。另一种PD-1抑制剂帕博丽珠单抗注射液在相应的进展期NSCLC 的Ⅰ期临床治疗研究中，在客观缓解率和中位缓解持续时间等方面也都有很好的表现，且相较于普通患者，其对肿瘤细胞PD-L1染色阳性比例（TPS）为50%的患者有着更为显著的治疗效果。除了上述2种PD-1抑制剂之外，免疫检查点抑制剂二线治疗方面，对阿特珠单抗注射液的研究，已经进展到NSCLC 患者的Ⅲ期临床研究阶段。这一抑制剂有着更长的中位总生存时间。研究表明，对肺癌患者来说，相较于单纯的化学疗法，共同使用化学疗法和帕博丽珠单抗的联合疗法在客观缓解率和无进展生存期2个方面都有着更好的表现。

（一）抗CTLA4抗体

细胞毒T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）是由CTL44基因编码的一种跨膜蛋白质，其配体为B7-1（CD80）及B7-2（CD86）分子蛋白，可降低T 细胞活性、抑制T 细胞活化，从而发挥肿瘤免疫抑制作用。

（二）抗PD-1抗体

程序性死亡1（programmed death-1，PD-1）表面受体蛋白是由PDCD1基因编码，其结构包括：细胞外IgV 结构域、跨膜结构区域以及细胞内尾部结构，作用于PD-1与配体PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）结合位点，活化CTL 细胞杀伤肿瘤。纳武单抗体是一种完全人源化IgG4 PD-1抗体，与T 细胞PD-1高亲和力结合后，选择性阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用，阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复效应T 细胞的抗肿瘤功能。(https://www.daowen.com)

（三）抗PD-L1抗体

程序性死亡1分子配体（programmed death ligand-1，PD-L1）包括：PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC），作用于PD-L1（B7-H1）与B7-1（CD80）、PD-1分子蛋白结合位点，该位点功能障碍可诱发CTL 的表达，从而杀伤肿瘤细胞。近期研究数据提示，肿瘤EGFR 信号通路持续激活或可引起肿瘤微环境免疫系统功能失调，进而促进肿瘤免疫逃逸。转基因小鼠模型实验显示，突变的表达可通过上调肿瘤细胞PD-L1表达及T 细胞PD-1表达，活化PD-1/PD-L1信号通路；患者来源的NSCLC 肿瘤细胞系实验发现，EGFR 信号通路激活可导致PD-L1表达上调。

（四）MAGE-A3

恶性黑色素瘤抗原A3（MAGE-A3）是一种纯化重组蛋白质疫苗，表达于35%的NSCLC 肿瘤细胞表面，包含MAGE-A3全蛋白及免疫佐剂ASO2B。