七、靶向治疗药物
近年的研究使人们进一步认识到不同的非小细胞肺癌病理亚型来源于不同的胚胎组织，生物学行为可能不一致。不同病理学亚型的解剖定位不完全一致（中央型或周围型），因此不同部位药物的浓度、药物与组织的结合、活化以及代谢均可能不一致；某些病理亚型如腺型EGFR 突变的概率更高，因此不同的病理亚型接受不同的治疗方案疗效也会出现差异。在过去几年中，流行病学资料表明，不同非小细胞肺癌病理组织学亚型的发生率出现了明显的变化，肺腺癌发病率上升速度明显高于肺鳞癌，影响治疗方案的选择。因此，有必要根据不同病理类型选择治疗方案，包括靶向治疗。
靶向治疗最初是在晚期、化疗失败的患者中应用，奇迹般的疗效让绝望的患者见到了一丝光明。短短7～8年中，随着许多大型实验结果相继报道，靶向治疗经历了从二线、三线方案的被动地位到可以作为某些选择性病例一线治疗的主动地位的历程。根据NCCN 中国版诊疗规范，目前晚期非小细胞肺癌的一线治疗原则是：贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇疗效优于单用卡铂/紫杉醇化疗；西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂优于单用长春瑞滨/顺铂化疗；对检测到EGFR 突变的患者，吉非替尼与厄洛替尼可以作为一线治疗；培美曲塞/顺铂在非鳞癌患者中优于单用吉西他滨/顺铂化疗。一线治疗失败患者，单药多西化赛、培美曲塞或酪氨或酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼可作为二线治疗药物。对于未用过TKI 的患者，吉非替尼可作为三线治疗。
（一）以EGFR 为靶点的治疗
目前以EGFR 为靶点的药物有2大类：一类是小分子的TKI，它们抑制胞膜内的酪氨酸激酶激活从而阻断信号转导通路；另一类是通过单克隆抗体阻断胞外配体结合域，从而阻断EGFR 的活化。前一类的代表药物有吉非替尼和厄洛替尼，后者则以抗Her-2特异性单克隆抗体和抗HER-1特异性单克隆抗体西妥昔单抗为代表。
TKI 主要是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号转导，达到抑制肿瘤生长的目的。其作用机制可能通过以下途径实现：抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞分裂阻滞在G0期，诱导和维持细胞凋亡，抗新生血管形成等。包括单靶点TKI 和多靶点TKI。
1.吉非替尼
吉非替尼是一种具有选择性的表皮生长因子受体，对酪氨酸激酶具有抑制作用，应用人群主要为晚期非小细胞肺癌患者或放化疗后效果不理想的癌症患者，且效果显著。该药物的作用机制主要是通过抑制肿瘤血管的形成，继而抑制肿瘤的生长，最终导致肿瘤细胞凋亡。通过将该药物应用到实验小白鼠中发现，吉非替尼对肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且可加强化疗和放疗的治疗效果。而通过临床应用也发现，将吉非替尼应用于晚期非小细胞肺癌患者中的效果也较为显著，控制性较强，对肿瘤细胞活性具有显著的抑制作用，同时可诱导肿瘤细胞凋亡。
吉非替尼作用机制为：①吉非替尼能够结合表皮生长因子受体酪氨酸激酶竞争催化区域三磷酸核苷酸，对信号传导具有阻断作用；②吉非替尼对细胞有丝分裂过程中蛋白激酶的活性具有抑制作用，继而导致了肿瘤细胞的死亡；③吉非替尼可对肿瘤血管形成产生抑制作用，吉非替尼初期主要应用于晚期癌症患者。在我国，吉非替尼多被应用于非小细胞肺癌患者以及局部晚期癌症患者，使用剂量控制在每天1片。目前，吉非替尼的治疗效果和安全性仍然有待深入研究，该药物在青少年患者中的应用较少。此外，因为吉非替尼不存在个体差异性，若不是在必要情况下，通常均不需对用药剂量进行调整。吉非替尼的不良反应较为明显，包括皮肤干燥、痤疮、瘙痒以及皮疹等，严重者可能出现腹泻和呕吐，但其不良反应具有可逆性。
吉非替尼最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻。但值得提出的是，间质性肺病可能是最严重的不良反应，其发生率各家报道不一。既往肺部纤维化、胸部接受放疗和PS评分较低者更容易发生这一不良反应，值得研究者注意。
2.埃罗替尼
埃罗替尼属于特异性酪氨酸激酶抑制剂的一种，主要作用机制是结合肿瘤细胞磷酸化酶位点，继而降低磷酸化酶活性，抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞死亡，且对患者正常细胞产生的影响较小。通过实验研究发现，埃罗替尼能够显著提升晚期肺癌患者的生存时间，且在非小细胞肺癌患者中的应用可取得较好的治疗效果。此外，因为埃罗替尼不良反应小，药物对机体正常细胞所产生的影响也较小。
3.西妥昔单抗
西妥昔单抗不仅能够结合多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体，而且可结合正常细胞表面的表皮生长因子受体，且结合过程具有特异性。西妥昔单抗具备抑制酪氨酸激酶活化的作用，且可有效降低酪氨酸激酶活性，并可阻断细胞间信号的传导，进而抑制肿瘤细胞增生，促使肿瘤细胞凋亡。皮肤瘙痒、红疹、斑疹、疲乏、恶心、呕吐、发热、便秘等是西妥昔单抗常见的不良反应，多数患者可以耐受，但当患者出现呼吸困难、白细胞计数下降等状况时，需停药处理。
4.其他(https://www.daowen.com)
ABX-EGF 是人源化抗EGFR 单克隆抗体，已通过Ⅰ期临床研究，但尚没有较多的Ⅱ期临床研究的结果。赫赛汀是抗Her-2/neu 的单克隆抗体，最早是被FDA 批准用来治疗Her-2/neu 过表达的乳腺癌，目前正在非小细胞肺癌中进行Ⅱ期临床研究。伊马替尼是一种TKI，其研究主要集中在小细胞肺癌（SCLC），目前报道很少。其他还在研究中的有马妥珠单抗和帕尼单抗等。
（二）以血管生成为靶点的治疗
1.贝伐单抗
贝伐单抗和血管内皮抑制素主要是将肿瘤血管作为靶点，能与VEGFR 结合，阻碍VEGF 生物活性，进一步抑制肿瘤新生血管形成的单克隆抗体。贝伐单抗在临床中已经得到了广泛应用，其影响血管内皮生长因子活性，从而发挥抑制肿瘤细胞生长和增生的作用。
研究结果发现，贝伐单抗联合紫杉醇和（或）卡铂一线治疗非鳞型晚期非小细胞肺癌与对照组相比有明显获益。基于此项临床研究结果，美国食品和药品监督管理局批准贝伐单抗与紫杉醇和（或）卡铂联合应用一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型非小细胞肺癌。该研究首次显示病理亚型对靶向治疗选择的重要性。高血压、低蛋白血症是贝伐单抗的主要不良反应。
2.ZD6474
ZD6474是一种新型口服VEGFR 小分子TKI，也是首个可同时作用于VEGFR 和EGFR 信号通路的双通路抑制剂。它可同时阻止肿瘤的新生血管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。研究显示，ZD6474具有良好的耐受性和抗肿瘤效果，主要不良反应为皮疹、腹泻、心电图Q 间期延长。另一项单药ZD6474与单用吉非替尼Ⅱ期临床研究显示，ZD6474具有更高的肿瘤缓解率和更长的无进展生存期（PFS），对预后较差的肺癌患者PFS的增加更明显。另有报道称，ZD6474联合放疗可明显增强抑制肿瘤生长的效应，其中两者序贯应用较同期应用效应更明显。
3.舒尼替尼
舒尼替尼是一种口服小分子制剂，阻断肿瘤细胞的VEGFR、PDGFR 活性，常见的不良反应包括疲乏、腹泻、骨髓抑制、皮炎等。舒尼替尼对肾癌疗效较好，对细胞因子治疗过的转移性肾癌患者，其疗效达到42%。
（三）以法基尼转移酶为靶点的治疗
法基尼转移酶抑制剂可以抑制ras 蛋白的表达。迄今为止，已发现了多种抑制法尼基蛋白转移酶的药物，体外实验表明，这些药物对肿瘤细胞和移植在动物身上的肿瘤细胞有很好的抗肿瘤性，且没有不良反应。因此，这类药物也被认为是最有前景的抗癌新药物。SCH66336是第1个进入临床试验的法尼基蛋白转移酶抑制剂。美国知名的Mayo医学中心的研究人员通过多年的研究发现，SCH66336可有效抑制肺癌的生长，并在Ⅱ期临床研究中发现，SCH66336在肺癌的治疗中可增加顺铂等细胞毒抗癌药物的抗癌作用。目前，还有几种法尼基蛋白转移酶抑制剂如R115777正在进行临床试验，以评估其在肺癌治疗中的作用。
（四）以环加氧酶为靶点的治疗
环加氧酶（COX-2）是体内炎症和肿瘤发生发展过程中一个重要的酶，COX-2基因表达增强患者预后较差。塞来昔布是一种血管靶向制剂。