六、靶点
（一）表皮生长因子受体
人类表皮生长因子受体（EGTR）家族是由原癌基因c-erbB 编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，包括4个成员，即EGFR/HER-1/ErbB1、HER-2/neu/ErbB2、HER-3/ErbB3、HER-4/ErbB4，EGFR 是其成员之一。EGFR-TK 是一个相对分子质量为17000的跨膜糖蛋白，由3个区域组成。①胞外配体结合区：有2个富含半胱氨酸的结构域，含EGF 结合位点；②跨膜的疏水区；③膜内区：其羧基端含有酪氨酸激酶活化区。EGFR 功能异常包括突变、过表达、基因扩增等，以基因突变最为重要。HER-1/EGFR已被证实有多种突变，其中EGFR Ⅲ最有名，这种突变可以不依赖配体的结合而自身激活，引发下游信号的级联反应，使肿瘤的侵袭性更强。
EGTR 基因位于7号染色体短臂7p12～14区，由28个外显子组成。其酪氨酸激酶功能由外显子18～24编码，其中外显子18～20编码N-lobe，外显子21～24编码C-lobe。迄今为止发现的EGTR 基因突变90%以上位于外显子19～21，这些突变可以分为3种类型：①外显子19碱基缺失，主要是第746～752位密码子的碱基缺失突变，导致EGFR 蛋白中氨基酸（ELREATS）序列丢失，这一缺失改变了受体ATP 结合囊（ABP）的角度，从而显著增强癌细胞对吉非替尼的敏感性。目前，已发现外显子19基因突变至少有22种不同的类型。②外显子20的点突变或碱基插入突变，突变主要是第790位密码子出现C-T转换，引起EGFR 蛋白中该位点的氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸（T790M），这一突变仅见于药物治疗后复发者，突变使得癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼产生抗性。③外显子21的点突变：主要是第858位密码子出现T-C 转换，引起EGFR 蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸（L858R），此突变位于DFG 序列附近，使A-100p 的稳定性提高，癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼的敏感性明显增强。
（二）血管生成因子
VEGF 是迄今所发现的最重要的促血管生成因子，参与正常胚胎发育。VEGF 在体内调节血管的通透性，为血管形成过程中的多种细胞提供纤维网络，对促进血管新生起关键作用，因此与肿瘤的复发和转移有密切关系。
VEGF 家族属血小板源生长因子超家族，目前主要包括VEGF（即VEGF-2A）、胎盘生长因子、VEGF-2B、VEGF-2C、VEGF-D 和VEGF-E，VEGF 是其中最重要的成员。VEGF 是相对分子质量为46000的高度糖基化的碱性蛋白，由2个相对分子质量均为23000的不同亚基以二硫键连接组成的同源二聚体。VEGF 基因外显子的选择性剪切使其产生了5种VEGF 变异体，即VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206和VEGF145。VEGF 受体有KDR/Flt-1、VEGFR-2、Flt-2/VEGFR-1、Flt-1/VEGF3和神经纤维因子21（NP21）。VEGFR-2主要表达于血管内皮，VEGF-2A 和VEGF-2E 可通过PKC 或ras 信号转导通路激活MAPK 系统，并与VEGFR-2结合，以诱导肿瘤内血管生成。VEGFR-3在胚胎发育初期表达于所有血管，在成年组织中，其表达主要局限于淋巴管内皮。目前的研究显示，VEGFR-2信号通道介导肿瘤血管生成；VEGFR-3信号通道主要介导肿瘤淋巴管生成，但VEGFR-3也可表达于部分肿瘤血管内皮，从而介导肿瘤血管生成。VEGF 以旁分泌的方式作用于血管内皮细胞，与血管内皮细胞上的受体结合，引发一系列信号转导，刺激内皮细胞分化和血管生成。
近年来，肿瘤血管生成理论发展迅速，主要包括：①肿瘤也可分泌血管生成抑制因子，如血管抑素、内皮抑素和肿瘤抑素。②“血管生成开关”是肿瘤血管生成的早期关键事件，此步骤得以遏制，可能导致肿瘤处于休眠状态。③化疗也有抗血管生成作用，“节拍化疗”作用更强。反应停、吉非替尼、唑来膦酸等也被证实有抗血管生成作用。④抗血管生成治疗可提高化疗、放疗的有效性，可能部分是由于通过抗血管生成治疗侧重瘤血管正常化。抗血管生成药物主要是细胞稳定剂，作用于正常分裂的内皮细胞，与瘤细胞相比，内皮细胞基因组稳定，相对静止，不易突变而耐药，无细胞毒类药物常见的骨髓抑制等优点。(https://www.daowen.com)
（三）法基尼转移酶
研究表明，在细胞中合成的ras 蛋白前体，必须通过法尼基蛋白转移酶的作用在ras蛋白羧基端加上一个法尼基基团，经过一系列翻译后的修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧，从而激活肿瘤增生和血管生成。这种修饰的蛋白质与细胞的信号传递和肺癌的发生相关。
（四）基质金属蛋白酶
肿瘤的转移与ECM 的破坏、血管形成和信号转导等机制密切相关。肿瘤细胞的黏附、降低ECM 和基膜是转移的最初步骤，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的蛋白水解酶是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）。MMP 可通过细胞侵犯和破坏正常细胞基膜及其他的机制促进肿瘤细胞转移的发生，因此当之无愧地成了抗肿瘤侵袭和转移药物筛选的首要分子靶点。
（五）端粒和端粒酶
端粒是位于细胞染色体末端的一种由2～20bp 串联的短片段重复序列（TFAGGG）及一些结合蛋白组成的特殊结构。随着细胞的每次分裂，端粒逐渐缩短。端粒酶是一种由RNA 和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物，对端粒的复制和结构的维持具有重要作用，端粒酶的高水平表达，导致了癌细胞的无限增生能力。研究发现，几乎所有的SCLC 和80%以上的非小细胞肺癌有高水平的端粒酶表达。因此，端粒酶也就毋庸置疑地成了肺癌治疗的新靶点。