（八）BIM（Bcl 2 interacting mediator of cell death，BCL2 L11）
众所周知，EGFR 突变的NSCLC 患者中有20%～30%对TKIs 药物具有先天耐药性，而剩余的患者经EGFR-TKIs 药物治疗1年左右后同样也会产生耐药，那么能否克服其耐药性呢？有研究显示，EGFR-TKIs 药物的耐药性可能与BIM 的表达有关。BIM 基因位于2q12或2q13，属于Bcl-2家族一员。BIM 蛋白是促凋亡蛋白质，参与EGFR-TKIs 诱导的凋亡过程，主要通过拮抗BCL2等抗凋亡因子的作用或直接与促凋亡因子的相互作用来实现凋亡过程。BIM 多态性使BIM 从外显子4剪切至外显子3，从而导致缺乏BH3的BIM 蛋白的表达，进而产生EGFR 耐药，那么针对存在BIM 缺失多态性的患者，则可以在EGFR-TKIs治疗的基础上加用BH3样药物，克服其耐药性或避免其耐药性的产生。也有报道称针对吉非替尼耐药的患者，可以联合脱乙酰基酶抑制剂伏林司他，进而可以有效地诱导EGFR-TKIs 耐药的NSCLC 肿瘤细胞凋亡。所以在治疗前检测肿瘤细胞BIM的表达水平，则可以预测EGFR-TKIs 药物的有效性及患者的临床获益时间。但BIM 缺失多态性与肺癌易感性及EGFR 基因突变无相关性。关于EGFR-TKIs 耐药及BIM 的研究处于研究阶段，仍需大量临床试验加以证实。(https://www.daowen.com)