干燥综合征：局部和全身药物的疗效和安全性
Pilar Brito-Zerón，Soledad Retamozo，Belchin Kostov，et al
（一）干燥综合征的药物治疗复习
干燥综合征是一种慢性全身性的自身免疫性疾病，口干和眼干是其主要的两大症状，尽管它很早就被确认为是一种疾病，然后近几十年来干燥综合征的治疗方法却没有明显改变，以作用于黏膜表面的局部药物治疗和以糖皮质激素、免疫抑制剂等为主的全身药物治疗依然是干燥综合征的治疗首选，如前所述，干燥综合征对患者生活的各个方面都有影响，药物治疗作为改善患者生活质量的治疗方案之一，亟需进一步研究和讨论，因此评价其疗效和安全性尤其重要。
表4 SF-36一般健康和社交能力领域的分层回归分析Table 4 Summary of hierarchical regression analyses for SF-36*general health and social function domains.
Pilar Brito-Zerón等复习了1986～2017年关于干燥综合征局部和全身药物治疗的系统性文献综述。使用“Sjögren's syndrome”为关键词，结合各种治疗干预方案，检索Medline、EMBASE和Cochrane等数据库，物种为成年原发性干燥综合征患者。检测结果包括的药物种类包括局部和全身药物。最终筛选出符合质量要求的有9项随机对照试验（RCT）、18项前瞻性队列研究、5项病例对照研究和5项meta分析（图3）。以上研究涉及治疗方法包括口腔局部治疗、眼部局部治疗、口服毒蕈碱激动剂（muscarinic receptor agoniist）、羟氯喹、口服糖皮质激素、免疫抑制剂和生物疗法七大种类。
图3 系统文献综述流程图
文章中口腔局部治疗包括唾液替代品和干扰素α，结果证明与安慰剂组相比，两者在改善干燥综合征患者口干症状上未见明显差别，其中干扰素α仅在无刺激唾液流量方面有显著改善，然而其另一方面又增加了胃肠道不良事件的发生率。
在眼部局部治疗中，人工泪液（artificial tears）在改善眼干症状和提高眼部诊断测试方面有显著提高，并且没有明显的副作用，Cochrane数据库认为人工泪液（artificial tears）在改善眼干症状上是安全有效的。另有研究将非甾体类抗炎药0.1%氟美洛酮（flumerodone，FML）和局部用环孢素（CyA）进行比较，两者在眼部主要功效参数上没有明显区别，然而局部用0.1%氟美洛酮在角膜荧光素染色评分和眼表改善明显（P＜0.001），但缺乏Schirmer检验相关证据，需要增加样本量和实验方法以进一步说明两者治疗效果。作者在本部分还分析了基于环孢素的眼药水、基于他克莫司的滴眼液和血清滴眼液等眼部局部治疗方法，均未有明显证据证明其在眼部症状和检查方法上的优越性。
FDA在1998年和2000年批准了两种口服毒蕈碱激动剂-毛果芸香碱（pilocarpine）和西维美林（cevimeline）用于治疗干燥综合征的口腔干燥。多项RCT实验表明，与安慰剂组相比，5 mg/6 h和7 mg/6 h毛果芸香碱及30 mg/8 h西维美林的剂量可明显改善口腔干燥症状和唾液流速，但相应的如出汗、恶心等不良事件的发生率也在提高，文献表明严重出汗是停止治疗的主要原因。Noaiseh等对毛果芸香碱和西维美林的疗效进行了比较，发现首次使用西维美林的失败率较低（分别为27%vs 47%，P=0.02）。
多项前瞻性研究和随机对照试验研究了羟氯喹（hydroxychloroquine）对干燥综合征口干和眼干症状的治疗效果，不同试验证明与安慰剂对比，羟氯喹在初期使用时对口干、眼干和视觉模拟评分法（VAS）评分中疼痛、疲劳指数改善较大，随着时间延长，改善效果减弱。另外，文献还指出没有可靠的科学证据支持原发性干燥综合征患者在临床实践中频繁使用口腔糖皮质激素。免疫抑制剂由于不可避免的不良反应，包括胃肠道疾病、血细胞减少症、狼疮样皮肤病变，目前未有明确证据证明其在干燥综合征中的疗效。文献对比了34项有关于生物疗法的研究，与羟氯喹和免疫抑制剂相似，结果未表现出明显的治疗效果，这与药物剂量、使用时间、不良反应密切相关。(https://www.daowen.com)
（二）讨论
表5～表7分别为原发性干燥综合征患者随机对照试验、前瞻性研究和病例对照研究结果汇总，显示各治疗干预措施的有效性和安全性。
表5 原发性干燥综合征患者随机对照试验结果汇总Table 5 Summary-of-findings table generated for RCTs in primary-2002 patients with Sjögren syndrome
表5 原发性干燥综合征患者随机对照试验结果汇总Table 5 Summary-of-findings table generated for RCTs in primary-2002 patients with Sjögren syndrome（续表）
对于口腔局部疗法，在没有有效的局部治疗的情况下，建议干燥综合症的治疗应针对改善患者的主诉，而不是增加唾液分泌，包括改善牙齿健康和预防口腔感染。对于眼部局部治疗，鉴于人工泪液（artificial tears）在持续改善眼部症状上的优越性，并且相对安全，最常见的不良事件是视力模糊，眼部不适和异物感，建议在适当情况下可采用人工泪液（artificial tears）治疗。口服毒蕈碱激动剂的应用前景目前还不明确，在没有禁忌症的前提下，为患者提供该类药物的试验似乎是可行的，然而还需要进一步的研究来阐明其在干燥综合征治疗中的作用。免疫抑制剂和生物疗法由于不可避免的不良反应和不明确的治疗效果，目前未被推荐广泛使用。
总之，目前支持主要局部治疗方案治疗原发性干燥综合征的有效性和安全性的研究证据是可靠的，但目前大部分治疗研究总体证据水平较低，这凸显了需要进行较大规模试验的必要性。此外，尚无可用的主要全身性治疗方案的不同功效和安全性的信息，全身药物的选择在临床实践中仍然具有挑战性。
表6 原发性干燥综合征患者前瞻性研究结果汇总Table 6 Summary-of-findings table generated for prospective studies in primary-2002 patients with Sjögren syndrome
表6 原发性干燥综合征患者前瞻性研究结果汇总Table 6 Summary-of-findings table generated for prospective studies in primary-2002 patients with Sjögren syndrome（续表）
表7 原发性干燥综合征患者病例对照研究结果汇总Table 7 Summary-of-findings table generated for case-control studies in primary-2002 patients with Sjögren syndrome
表7 原发性干燥综合征患者病例对照研究结果汇总Table 7 Summary-of-findings table generated for case-control studies in primary-2002 patients with Sjögren syndrome（续表）
