HIV阳性个体的口腔机会性感染：黏膜免疫的复习和作用
Leigh JE，Shetty K，Fidel PL Jr，et al.
1981年，学者首次报道了HIV相关的口腔病损。一群年轻男同性恋者，表现卡氏肺囊虫肺炎，并发口腔黏膜念珠菌病。不久，HIV相关的其他口腔机会性感染陆续被报道。虽然这些口腔感染均不威胁生命，但是因为口腔疼痛、营养摄取量下降和身体消瘦，所以这些感染与高病死率相关。该综述简述了HIV相关的三种最常见口腔机会性感染的免疫学因素，包括口咽部念珠菌病（oropharyngeal candidasis，OPC）、口腔毛状白斑（oral hairy leukoplakia，OHL）和口腔疣。
（一）HIV感染者的口腔表现的病因学
口腔机会性感染与免疫抑制程度有关。当外周血CD4+T细胞数低于400/µ1时，OPC、OHL、KS和带状疱疹可发生，而当外周血CD4+T细胞数低于200/µ1时，重型RAU和坏死性黏膜疾病可出现。红斑型念珠菌病，通常发生于CD4+T细胞数介于200/µl和500/µl之间时。假膜型念珠菌病，通常发生于CD4+T细胞数＜200/µ1。OHL于1983年首次被报告。OHL的病原体是EB病毒，HIV感染者的口腔上皮细胞内EB病毒DNA检出率比HIV阴性者更高，相应为42.1%和16.6%。口腔疣是一种出现于HIV感染者的HPV相关的口腔黏膜的变异病损。口腔疣可出现于口腔黏膜的任何部位，根据角化程度的高低，表现为粉红或白色的结节状病损。据最近的研究，HIV感染者的HPV DNA的检出率约为36%，而与之比较，HIV阴性个体为6%。
（二）HIV感染者的口腔感染的宿主免疫应答
1.口咽部念珠菌病
细胞免疫是宿主对黏膜表面白色念珠菌感染的主要防御机制。CD4+T细胞介导的获得性Th1型免疫应答与防御有关，Th2型免疫应答与易感性有关。
（1）全身性免疫
伴有和不伴有OPC的HIV感染者的念珠菌特异性全身性细胞免疫无明显差异。因此，全身性细胞免疫功能低下不能解释CDT细胞数下降与OPC之间的高度相关性。外周血中CD4+T细胞数必须维持一定阈值，才能完全保护口腔黏膜不被念珠菌感染，低于该阈值，只能依靠局部免疫机制。
（2）局部免疫
口咽部念珠菌病研究表明，HIV非感染者唾液中有Th0型细胞因子，而HIV感染者唾液中以Th2型细胞因子为主，伴有OPC的HIV感染者该特点更明显。进一步研究表明，免疫抑制是唾液中Th细胞因子类型不同的必要条件。
上皮细胞作为天然免疫效应细胞，在体外可抑制80%～90%的白色念珠菌生长，而效靶较低。研究表明，HIV感染者OPC患者的上皮细胞介导的抗念珠菌活性下降，这可能是OPC的一个可能易感因素。
OPC病损组织IFN-y（Th1型细胞因子），IL-2、IL-15、IL-10（CD8+T细胞相关）和IL-6（促炎症细胞因子）水平升高，而TNFa（促炎症细胞因子）水平下降。RANTES、IP-10、MCP-1或CD8+T细胞相关的趋化因子升高。
因此，存在对抗OPC的两道防线。首道防线是具有保护效应的CD4+T细胞，在血液中保持一定数量，必要时可能被招募到口腔黏膜。第二道防线之一是CD8+T细胞，在CD4+T细胞数量低于保护阈值时，CD8+T细胞是更关键的。天然免疫细胞是第二道防线的另一部分，上皮细胞是其中之一。防线的任何一个成员缺乏或功能障碍都能增加OPC的易感性。图4简述了CD8+T细胞和上皮细胞的潜在防御作用。(https://www.daowen.com)
图4 OPC阳性和阴性的HIV感染者的抗白色念珠菌的局部免疫状态比较
2.口腔毛状白斑
OHL病损黏膜下缺乏朗格汉斯细胞和炎性细胞浸润，HIV感染者的OHL与CD4+T细胞数量下降和高病毒载量有关，这说明EB病毒与HIV的共刺激作用，或者CD4+T细胞可明显防止宿主发生OHL。
关于EB病毒的局部细胞免疫应答所知甚少，但是CTL被认为是控制EB病毒的免疫细胞。EB病毒（Epstein-Barr virus）感染者的外周血中终生都可检测到特异性CTL，但数量很低，而且随着HIV相关疾病的发展更加降低。
最近的研究评价了OHL相关的免疫状态，结果提示，尚没有任何证据表明存在OHL病损局部的免疫应答。如果病损中并不是全无免疫应答，那么需要解释免疫为基础的OHL易感性。
3.口腔疣
早期数据表明，HPV相关疾病Th1细胞因子下降，Th2细胞因子升高。HIV对HPV感染的潜在影响仍未被确定。
1995年前，口腔疣不是常见的HIV相关口腔病损。然而，自从HAART出现后，口腔疣的发病惊人地增加，原因不明。也许在HAART出现前，患者还未出现口腔或生殖器HPV相关病损就已死于HIV相关的并发症。
最近学者研究了口腔疣相关的局部免疫状态，结果提示，无证据表明宿主产生针对口腔疣的局部免疫应答。迄今为止，无证据表明HAART治疗后口腔疣是免疫重建的结果。也可能HAART导致了HPV特异性口腔免疫功能的明显紊乱。还可能由于HAART激活了病毒复制。
（三）结论
虽然应用蛋白酶抑制剂后，HIV感染者生存期延长，口腔病损的发生率下降，但仍有大量新感染者出现。认识这些口腔病损对于患者保健是重要的，而发病机制和宿主防御作用的更好理解有助于我们改良治疗方法。有证据表明OPC、OHL和口腔疣都与T细胞免疫抑制状态有关，只有一些证据表明OPC有病损的广泛黏膜免疫应答，见表10，而OHL和口腔疣都没有。需要进一步研究宿主对OHL或口腔疣的防御或易感中，全身性或黏膜免疫所起的作用。HIV对OHL或口腔疣的促进和抑制的影响仍不明确，对于EB病毒和HIV双感染疾病的发病机制，需要深入研究。
表10 口腔黏膜病损出现与否的HIV阳性个体的局部免疫状态比较
