诊断及鉴别诊断
（一）诊 断
1.DPN诊断现状
DPN是足部溃疡和截肢的最强初始风险因素。神经传导研究是目前诊断糖尿病周围神经病变的金标准（Arch Phys Med Rehabil 2005； 86： 167-74）。这种可靠的测量方法还可以预测足部溃疡和死亡率（DiabetesCare 2002； 25： 2010-15）。然而，神经传导检查属于劳动密集型方法，耗时、昂贵，并且在常规临床诊治中实施不切实际。当前在常规临床实践中没有用于早期检测DPN的简单标志物。而目前使用的方法很粗糙，在疾病自然史中较晚的阶段才能发现。即使将临床评估与评分如密歇根神经病变筛查工具（Diabet Med 2012； 29： 937-44）、多伦多临床神经病变评分（Diabet Med 2009； 26：240-46.）和英国筛查测试（Diabetologia 1993； 36： 150-54）标准化所获得的益处仍然是主观的，严重依赖于检查者的解释（Arch Neurol2012； 69： 1609-14）。
用于帮助诊断DPN的床边检查方法包括：
10g尼龙丝试验、振动感觉阈值测试，使用振动仪（Diabet Med 2012； 29： 1550-52）、音叉（Int Wound J 2014； 11： 147-51）、自动化设备，如振动感觉分析仪VSA-3000（J Diabetes Complications 2018； 32： 770-76）、神经计（Diabetes Metab J 2018； 42： 519-28）和生物传感器（Prim Care Diabetes 2018； 12： 111-15）。这些方法不仅依赖于患者的主观反应，还主要用于识别保护性足部感觉的丧失和溃疡风险（Diabetes Res Clin Pract 2010； 90： 1-7）。因此，这些检查往往在DPN已经确诊的情况下对其进行诊断（PLoS One 2013； 8： e58783）。诊断延迟妨碍了在疾病早期加强多因素干预的潜在获益，而这种干预可能可预防DPN的后遗症。不幸的是，当用目前使用的粗略方法检测到DPN时，通常已经非常确定，因此不可能逆转或阻止神经病变过程。神经病变诊断（筛查）的情况远远落后于其他微血管病变的检测手段，如基于数码相机的视网膜照相术检测糖尿病视网膜病变，以及用血尿液检测糖尿病性肾病的发生和进展。而其他微血管病变在检验手段上的进展，使许多国家建立健全相关的年度筛查方案，进而使失明人数大幅减少（IDF. The Diabetic Retinopathy Barometer Report：globalfindings. International Diabetes Federation， 2017）。在英国，糖尿病视网膜病变不再是工作年龄的成年人失明的最常见原因（BMJ Open 2014； 4： e004015）；另外，终末期肾衰竭也有所减少（Diabetologia 2012； 55： 2301-06）。
用POCDs（point-of-care devices，快速检测设备）早期诊断DPN的新进展。POCDs已经取得了一些进展，能够在明显的临床症状出现之前早期诊断DPN。专科中心已开始探索其在临床实践中的应用，但这些设备仍主要处于实验阶段。
DPN很常见，诊断DPN始于仔细的病史以及检查感觉和运动症状与体征。如果存在神经病性疼痛，对于其范围和严重程度，则应使用经过验证的可复制方法（例如密歇根州神经病筛查仪）进行评估。在诊所内进行的检查应包括检查脚部，评估对振动、轻触、针刺和10g单丝的敏感度。DPN的确切病理生理机制仍有待阐明，迫切需要针对DPN的自然史和病理生理机制的治疗。
诊断定义多伦多糖尿病神经病专家组将DPN归类为：①确诊的DPN-神经传导异常和神经病变的症状或体征。②可能的DPN-2个或多个以下症状或体征，神经性症状，远端感觉减弱或踝反射减弱/不存在。③可能的DPN-以下任何一种症状：感觉减弱，阳性的神经性感觉症状（例如“睡眠麻木”，刺/刺痛，灼痛或疼痛），主要出现在脚趾，脚或腿中；OR征兆，包括远端感觉的对称性下降或踝反射减弱/不存在。
ADA的立场声明不建议将神经生理学用于典型DPN的诊断，这种测试方式应保留给存在非典型特征或诊断不清楚的患者。
2.神经病症状
问卷是一种主观的方法，用于评估和量化神经性症状和疼痛的严重程度。麦吉尔疼痛问卷被广泛用于评估神经性疼痛。专为神经性疼痛量化而专门开发的其他调查表包括：简短疼痛量表，神经性疼痛问卷，神经性疼痛症状量表等。神经病症状档案已经过验证，可以检测和分级神经病的严重程度。简易疼痛量表，神经性疼痛问卷，神经性疼痛症状量表和NSP都是经过验证的自我管理问卷。
3.定量感官测试
QST包括冷感觉（A-δ纤维）和暖感觉（c纤维）的热阈值评估，评估小纤维功能障碍，因此可以发现早期的神经病，但是具有很高的主观性。然而，QST是一种检测SFN的灵敏方法，特别是对于那些神经传导研究结果正常的患者，并且在无法对小神经纤维（皮肤活检或CCM）进行确定性定量结构评估的情况下，可以使用QST。此外，使用生物体温计评估的振动感知阈值与DPN的严重程度相关，并且425V振动感知阈值是足溃疡的有力预测指标。
4.神经传导研究
神经传导研究（NCS）通常用于评估DPN的严重程度，并且被认为对DPN敏感且具有特异性。有趣的是，Dyck等人将NCS与个别医师对DPN的临床诊断进行了比较，发现临床医生的诊断变化过大且经常不准确，并高估了DPN。Vinik等对205例1型和2型糖尿病合并轻度DPN的患者进行了研究，结果表明腓肠神经电导率与DPN的严重程度密切相关。但是，NCS仅评估大型的有髓神经纤维，无法检测到早期SFN，这在糖尿病前期和短期糖尿病中很常见。ADA的立场声明不主张常规使用NCS，应保留给诊断不明确的具有非典型特征的患者。
5.皮肤活检
皮肤活检可以直接显示最早受DPN影响的稀有髓和无髓神经纤维。皮肤活检可用于诊断SFN。欧洲神经学会联合会的指南建议在远侧腿部或大腿近端进行穿刺活检以诊断SFN。目前，在美国的临床实践中主张对表皮内神经纤维和IENFD的评估，并建议将其作为临床试验的终点。Pittenger等显示，SFN患者IENFD降低，敏感性在74％～87.5％之间，并且IENFD与QST呈负相关。IENFD与糖尿病持续时间，神经系统损伤评分和感觉评估结果之间也呈负相关。
6.DPN的新型替代成像标记(https://www.daowen.com)
角膜共聚焦显微镜在过去的20年中，评估角膜神经形态作为周围神经病变的替代标志物的重要性已经确立。CCM已被建议作为DPN评估的替代终点，因为它可以直接可视化周围神经，并且是一种快速、无创且客观的技术，具有很高的灵敏度和特异性，诊断早期神经纤维损伤和修复。几项研究表明，CCM与IENFD丢失高度相关，与皮肤活检的诊断能力相当。许多参数用于量化角膜下基底神经丛包括角膜神经纤维长度，角膜神经分支密度和角膜神经纤维密度。CCM已广泛用于识别一系列周围神经病变的小神经纤维损伤，包括DPN，HIV神经病变，化疗引起的周围神经病变。CCM可以检测IGT患者的亚临床小神经纤维损伤，并已被证明可以预测DPN的发生以及足溃疡和Charcot足的终点。CCM可能是监测DPN进展的理想技术，因为它是非侵入性的，因此具有重复性。
7.光学相干断层扫描
光学相干断层扫描是一种无创、可重现的眼科成像技术。最近被作为替代终点用于评估神经系统疾病中视网膜神经纤维的损失。视网膜神经纤维层（RNFL）变薄是DPN与神经病变的严重程度有关的患者，特别是脚溃疡风险较高的患者。先前的研究表明，糖尿病患者的RNFL丢失可能与糖尿病性视网膜病变无关，并代表了一种独特的神经病变。测量RNFL厚度也被认为是评估和监测DPN患者的轴突丢失潜在的有用手段，因为在4年的时间里，与没有DPN的患者相比，具有DPN的患者RNFL变薄更显著。然而，使用光学相干断层扫描作为大规模、纵向的预后和介入研究在推荐常规使用此方法之前，需要使用替代标记。光学相干层析成像技术作为一种可能的诊断手段仍处于起步阶段，需要与已建立的生物标志物一起进行纵向研究，如电生理学和皮肤活检。CCM有大量研究，尤其是在DPN中。但是，由于缺乏将CCM用作周围神经病变的替代标志物的专业知识，因此CCM作为诊断手段的可用性受到限制。
（二）鉴别诊断
1.DPN诊断标准
DPN是一种排除性诊断，其诊断标准为：①具有明确的糖尿病病史。②在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变。③出现神经病变的临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等。5项检查（踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉、温度觉）任意1项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常也可诊断。④除外其他原因所致神经病变，包括具有神经毒性的药物（如化疗药物）、维生素B12缺乏、颈腰椎疾病（压迫、狭窄、退行性变）、脑梗死、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、遗传性神经病变和血管炎、感染（如获得性免疫缺陷综合征）及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以进行神经电生理检查。
2.SFN诊断标准
①疑似：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和（或）临床体征。②临床诊断：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，同时神经传导测定正常。③确诊：存在长度依赖性的小纤维损伤的症状和临床体征，踝部IENFD改变和（或）足部定量感觉测定温度觉阈值异常，同时神经传导测定正常。
3.DPN的诊断分层
①确诊：有DPN的症状或体征，同时神经传导测定或小纤维神经功能检查异常。②临床诊断：有DPN的症状和1项以上阳性体征，或无症状但有2项以上阳性体征。③疑似：有DPN的症状或体征（任意1项）。④亚临床：无DPN的症状和体征，仅神经传导测定或小纤维神经功能检查异常。
4.DPN的临床诊断流程
主要根据临床症状和体征，临床诊断有疑问时，可以进行神经电生理检查等。DPN的诊断流程见图6-3。
图6-3 DPN诊断流程
在DPN诊断过程中，需要与多种其他病因导致的周围神经病进行鉴别。需完善外周血常规、肝肾功能、肿瘤筛查、免疫指标、免疫固定电泳、甲状腺功能、维生素全套检测等，必要时可进行毒物筛查、腰椎穿刺脑脊液检查等。必要时需联合神经内科、血液科、风湿免疫科、肿瘤科等多学科会诊。
①主要累及大纤维神经的患者：需要除外颈椎病、腰椎病、慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病，还需除外单克隆丙种球蛋白病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、神经肌肉病、维生素B12和叶酸缺乏、甲状腺功能减退、副肿瘤综合征以及放疗药物不良反应所致的病情。
②主要累及小纤维神经的患者：需要除外代谢等原因引起的疾病，如尿毒症、甲状腺功能减退、维生素B12或叶酸缺乏、乙醇中毒、重金属、工业碳氢化合物中毒、炎症或感染、结缔组织病、血管炎、乳糜泻、结节病、莱姆病、人类免疫缺陷病毒感染、乙型或丙型肝炎病毒感染、遗传性疾病、副肿瘤综合征和淀粉样变性。
③自主神经病患者：要与心脏或胃肠道器质性疾病鉴别，此类疾病常有相应脏器病变的症状及体征，实验室检查常有相关的阳性发现，如通过胃镜鉴别消化性溃疡病、肠镜鉴别慢性结肠炎、膀胱镜鉴别膀胱肿瘤等。