筛查及评估
糖尿病周围神经病变（DPN）是1型和2型糖尿病的常见并发症。它是导致下肢截肢和致残神经性疼痛的主要原因。截肢对糖尿病患者的生活质量有着毁灭性的影响，并且与惊人的低预期寿命（平均距离截肢仅2年）相关。截肢也给保健系统和整个社会带来巨大的经济负担。随着国家糖尿病眼睛筛查项目的引入，处于工作年龄的成年人的失明率正在下降。然而，与糖尿病相关的截肢却并非如此。本文中，会评估能够早期诊断DPN的创新性医疗设备，并评估早期基于风险因素的管理策略的证据，以降低DPN的发病率并减缓其进展。
对DPN患者应综合评估糖尿病及代谢紊乱情况、神经病变程度、血管病变情况、足部风险、疼痛相关情况等，评估时尽量做到全面化、精细化和多维度化。
（一）糖尿病及代谢紊乱情况
（1）评估糖尿病病程、家族史、类型、血糖情况、降糖方案等：常规进行空腹血糖、葡萄糖负荷后2h血糖、糖化血红蛋白水平的测定。糖尿病病程是DPN的独立危险因素，对于1型糖尿病患者积极控制血糖可以防止DPN和自主神经病变的发展，但对于2型糖尿病患者，目前没有令人信服的证据表明强化血糖管理对DPN的进展性有良好的影响。
（2）一般情况的采集：对年龄、性别、身高、体重、体重指数及生活方式，包括饮食、运动和营养状况，尤其是吸烟、乙醇或特殊药物使用情况进行采集，其中女性、年龄、肥胖、吸烟和高乙醇的摄入是DPN的独立危险因素。
（3）评估糖尿病并发症：记录有无冠心病、脑血管疾病、肾功能不全、下肢血管疾病等病史。完善血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、尿微量蛋白、24h尿生化、心肌酶谱、头颅CT、心电图、心脏超声、四肢血管B超、颈动脉+椎动脉B超、踝肱比等检查，从而更好地评估心脑血管和肾脏等事件的危险因素。对于高危患者群体需要进行24h动态心电图检查，必要时行冠状动脉造影和下肢血管造影等检查。
（4）评估其他合并症：记录有无高血压、高血脂、肿瘤病史、颈椎间盘突出、腰椎间盘突出、甲状腺疾病、维生素缺乏、自身免疫疾病史、炎性关节炎疾病史、中枢系统或周围神经性疾病等其他系统性疾病。其中高血压、高脂血症是DPN的独立危险因素，对颈椎间盘突出、腰椎间盘突出、甲状腺疾病、维生素缺乏、中枢或周围神经性疾病的评估有利于鉴别诊断。
（二）神经病变情况
（1）明确DPN病史情况：明确是否有小纤维病变、大纤维病变和自主神经病变的临床症状。分别记录疼痛、麻木、发冷或感觉异常，以上4种不同临床症状的严重程度、性质、分布、病程和发生发展的规律；是否有心动过速、直立性低血压、心绞痛、胃部不适、恶心呕吐、排汗异常、腹泻、便秘、性功能障碍等症状；是否出现肢体肌肉无力和萎缩。
（2）完善DPN的专项体格检查：检查一般包括四肢皮肤色泽、弹性、汗毛、皮温、指甲、溃破等；完善筛查5项，包括针刺觉、压力觉、温度觉、震动觉、踝反射。针刺觉、压力觉、温度觉异常提示小纤维神经病变；震动觉、踝反射异常提示大纤维神经病变。完善闭目难立征，异常提示深感觉受损；测定深呼吸时心率变化是自主神经病最基本、最简易的方法。DPN早期，呼吸时正常心率变化的程度会降低；测量卧立位血压，测量从卧位到直立位（2min后）收缩压的变化值，＞30mmHg为异常，可诊断为直立性低血压。
（3）完善DPN的相关量表：包括ID-Pain量表、密西根周围神经病变筛选表（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）、多伦多临床神经病变评分（Toronto clinical scoring system，TCSS）、神经病理性疼痛评估量表DN4、神经病残疾评分（neuropathy disability score，NDS）、临床神经功能缺损评估量表等。
（4）完善神经电生理检查：包括肌电图以及皮肤交感试验。肌电图神经传导速度的减慢提示神经髓鞘的病变，神经传导幅度减少提示神经轴索的病变，值得注意的是，肌电图检测的多是大纤维的功能，所以光凭借肌电图来诊断DPN时存在一定的漏诊率。皮肤交感试验检测自主神经功能，同样存在一定的漏诊率。
（5）完善心率变异度检测：对于自主神经病变的患者予以测定心率变异度，可反映副交感神经的功能，是诊断糖尿病性心脏自主神经病变的主要方法之一。
（6）完善感觉定量测试：通过检查热痛阈值、冷痛阈值来定量评测小纤维的功能，并且有利于早期糖尿病小纤维神经病变的筛查。
（三）血管情况
（1）大血管情况评估：完善腹部动脉到足背动脉的听诊、股动脉到足背动脉触诊；完善四肢血管超声、椎动脉+颈动脉超声、踝肱比检测；完善心脑血管等事件危险因素的评估，对于高危患者群体需要进行心脏彩色多普勒超声、24h动态心电图检查，必要时行冠状动脉血管造影、头颅血管造影。若踝肱指数检查提示血管异常病变，必要时可进一步行下肢CT血管成像。在为患者选择治疗方案之前，应充分评估心脑血管危险因素，充分考虑治疗获益是否大于风险，并与患者家属积极沟通。
（2）微小循环情况评估：完善肾功能、尿微量蛋白、24h尿生化、眼底、红外热成像等检查。
（四）足部风险情况
（1）评估既往足病史：包括足部疾病诊治史、穿鞋习惯、足部保暖情况、机械或化学物品接触史、足部畸形史、足部异常压力和胼胝史、关节活动度、跛行或静息痛史、双侧或单侧水肿史。
（2）评估足部溃疡病史：包括溃疡诱因、外伤、病程、复发情况、部位、溃疡范围、对溃疡愈合的干扰、溃疡处理情况等。
（3）评估糖尿病相关足部皮肤改变：有无足癣、甲沟炎、瘙痒挠痕，有无浅棕色、鳞片斑块（糖尿病性皮肤病），有无糖尿病性脂肪变性、大疱病、发疹性黄瘤病、远端硬化病、播散性环状肉芽肿，有无皮肤过敏反应等。
（4）评估步态与足底压力：步态分析用于评估跌倒的风险，足底压力用于糖尿病足底溃疡的预测。
（五）疼痛、睡眠、心理情况
（1）完善疼痛相关情况的评估：包括疼痛的程度、性质和部位分布等；完善疼痛相关量表，包括视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分、Mcgill神经病理性疼痛评分量表、疼痛障碍指数、生活质量评分量表。
（2）完善睡眠情况的评估：完善匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表，明确患者是否存在睡眠障碍、睡眠障碍是否与DPN症状有关，实际睡眠的时长、入睡时间、是否有睡眠中醒来及次数、是否有早醒等情况。(https://www.daowen.com)
（3）完善心理情绪等评估：完善PHQ-9抑郁症筛查量表、GAD-7焦虑筛查量表。评估患者的依从性以及治疗后对预期效果的评价。
DPN的筛查包括详细的病史采集及5项筛查。T2DM患者在确诊时、T1DM患者在确诊5年后均应接受关于DPN的筛查，此后至少每年接受一次筛查。除此之外，还应将有周围神经病变症状的糖尿病前期患者纳入筛查范围内。
128 Hz音叉检查振动觉、10g尼龙丝试验检查压力觉和踝反射可用于评估大纤维神经功能，而温度觉或针刺痛觉可用于评估小纤维神经功能，10g尼龙丝试验还可用于明确足溃疡和截肢的风险。需要注意的是，用于DPN筛查和诊断的10g尼龙丝压力觉试验与溃疡“高危足”的诊断不同。在临床工作中联合应用踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉及温度觉等5项检查来筛查DPN，两种或以上检查相结合，可提高检测DPN的灵敏度和特异度。
表6-1 DPN大纤维神经病变和SFN小纤维神经病变的症状和体征
DPN5项筛查方法如下所示：
①踝反射
患者仰卧位或俯卧位，屈膝90°或跪于椅面上。检查者左手使其足背屈，右手持叩诊锤叩击跟腱，足不能跖屈，为踝反射消失；跖屈不明显，为减弱；轻触碰即有跖屈，则为亢进。当双侧踝反射同时出现减弱或消失时判断为阳性。
②振动觉
将振动的128Hz音叉柄置于双足拇趾近节趾骨背面的骨隆突处，在患者闭眼情况下询问能否感觉到音叉的振动，并注意持续的时间，检查时需与正常处对比。持续时间较正常缩短，为振动觉减退；未感觉到振动，为振动觉缺失。任意一侧振动觉消失，即判断为阳性。
③压力觉
a.用于DPN筛查：将10g单纤维尼龙丝置于双足拇趾背侧，加力使其弯曲，保持1～2s，每侧重复4次，记录未感知到压力的总次数以评分，每次1分，若≥5分，认为异常。b.用于“高危足”的评估：将10g尼龙单丝置于被检查位置（大拇趾足底面和第1、3、5跖骨头），加力使其弯曲，保持1～2s，若有任一位置感知不到压力，即为“高危足”。
④针刺痛觉
用大头针均匀轻刺患者足背皮肤，由远端向近端。如患者感觉不到疼痛（痛觉消失）或感觉异常疼痛（痛觉过敏）考虑为痛觉异常。任意一侧刺痛觉异常，即判断为阳性。
⑤温度觉
在患者闭眼情况下，分别将检查仪两端（温度感觉为凉的金属端及温度感觉为热的聚酯端）置于足背部皮肤任意一点（避开胼胝、溃疡、瘢痕和坏死组织等部位）1～2s进行检测，患者无法辨别两端温度差异则为异常，任意一侧温度感觉异常，则判断为阳性。
通常情况下，DPN的诊断主要是依据临床症状和体征。只有在临床表现不典型、诊断不明或疑有其他病因时，建议患者于神经内科专科就诊，或进行神经电生理检查评估。非典型临床表现包括：运动症状重于感觉症状；病情快速进展；病变呈非对称性。典型的DSPN神经电生理主要为神经传导的异常，表现为感觉神经动作电位波幅降低、感觉神经传导速度减慢；可有复合肌肉动作电位波幅降低及运动神经传导速度减慢。若患者存在以下不典型症状或体征时，也需进行神经电生理检查：a.症状或体征不对称。b.最初表现为肌无力，而不是感觉缺失。c.近端的症状和体征比远端更明显。d.疾病进展迅速。
常用的评估SFN的方法：a.皮肤活检PGP9.5免疫组织化学染色表皮神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）减少是诊断SFN的“金标准”。IENFD活检结果具有良好的稳定性和重复性，不足之处是该检查是有创的。b.定量感觉测定是评估SFN的可靠手段，可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，评估参数包括热觉和冷觉阈值、热痛觉和冷痛觉阈值，定量感觉测定中的足部热觉和（或）冷觉阈值异常为诊断SFN的标准之一。c.角膜共聚焦显微镜可以通过检查角膜的神经支配，即时分析角膜神经密度和形态，被认为是目前研究SFN的重要工具。d.皮肤交感反应可以检测交感神经节后C类纤维功能状态，有助于发现交感神经通路的异常，表现为潜伏时延长、波幅降低或引不出波形。
对DPN的患者评估：应包括仔细而集中的病史。神经病变的症状会根据神经纤维受累的类型而有所不同。纤维功能障碍的患者可能会感到麻木、刺痛或平衡不良。小纤维神经病变（SFN）可能伴有神经性疼痛称为烧伤、刺伤或电击。疼痛是诊断出患有以下疾病的25％患者寻求医疗护理的诱因。
许多患者可能没有症状，因此检查是诊断的关键。无论大小神经纤维病变，都应在床旁进行测试。例如，神经病变残疾评分（NDS），这是一种经过验证的可靠且可重复的筛查工具，也可以评估神经病变的严重程度。NDS包括测试感觉模态，包括疼痛感（针刺），温度感觉（使用冷热棒）和振动（128Hz音叉），均被评定为正常（0）或减轻/不得分（1）。Abbott等人表明，神经病残疾评分为46/10是新足溃疡的独立危险因素。所有患者均应接受年度10g单丝和踏板脉冲评估，以评估患足溃疡的风险。关键是10g单丝不应该用于诊断或排除DPN，因为它只能检测到晚期神经病变。确实，在最近的系统评价中，当使用神经传导诊断DPN时，它的诊断效用非常差，灵敏度为88％，而特异性仅为55％。然而，替代性的10g单丝可能更适合于早期发现神经病变。SNF的评估仍然是一个特殊的挑战，尤其是在糖尿病性神经病变中。
为了改善DPN的临床结果，正如对视网膜病和肾病所做的那样，迫切需要在明显的临床症状出现之前，早期诊断DPN准确评估疾病进展以有效降低发病率；并可靠地告知患者他们足部溃疡的潜在风险。一站式服务将有助于在一次就诊中筛查出各种糖尿病并发症（图6-2）。在这种情况下，足部筛查可以由专业足病医生进行，以评估足部溃疡的风险水平，并适当地管理患者，以防止足部溃疡和截肢。此外，DPN筛查可在体检正常［如10g单丝（Diabetes Metab Res Rev 2019； 35： e3099］、128Hz音叉正常、Ipswich触摸测试、颤音）的患者中进行，以识别早期亚临床疾病。一种潜在有用的方法是角膜共聚焦显微镜。该技术是一种非侵入性眼科应用，可测量小角膜神经纤维的各种结构参数（如分支密度和长度）（PloS One 2017； 12： e0180175；Can J Diabetes 2015； 39： 390-97）。目前，角膜共聚焦显微镜不是POCD，主要用于专科中心。尽管如此，由于其易于用于患者随访，它将适合广泛应用。已经进行了许多临床验证研究（Diabetes Metab J 2018； 42： 255-69），包括一项为期4年的1型糖尿病前瞻性研究，该研究显示角膜共聚焦显微镜对早期糖尿病周围神经病变具有中度至高度的敏感性（82%）和特异性（69%）（Diabetes Care 2015； 38： 671-75）。它对角膜神经纤维长度测量具有良好的可重复性，观察者组内相关系数为0.66～ 0.97，观察者组间相关系数为0.54～0.95（Cornea 2013； 32： e83-89；PLoS One 2017； 12： e0183040）。自动算法提高了再现性（类内相关系数1.0）（Invest Ophthalmol Vis Sci 2014； 55： 2071-78）。现在需要大型、多中心、前瞻性研究来证实角膜神经的改变明确地反映了周围神经复杂的病理过程［Can J Diabetes 2016； 40 （5 suppl）： S20］。
图6-2 糖尿病并发症一站式筛查诊所的评估建议
Diabet Med 2018； 35： 887-94；DPN=糖尿病性周围神经病。PHQ-9=患者健康问卷-9。NAFLD=非酒精性脂肪肝。LFTs =肝功能测试。ACR =尿白蛋白/肌酐比值。U&E=尿素和电解质。GFR=估计的肾小球滤过率
英国一家医院和社区的视网膜筛查诊所最近试行了并发症筛查一站式服务（Diabet Med 2018； 35：887-94.）。一名经过培训的足病医生对足部溃疡风险进行了详细评估，并使用大小神经纤维联合评估（DPNCheck和Sudoscan）来诊断亚临床DPN。这项试点研究还检查了一站式诊所联合筛查所有糖尿病微血管并发症的可行性和可接受性。眼睛、肾脏、DPN和足部溃疡风险筛查的结合具有较高的接受率，减少了门诊次数，导致了DPN的早期诊断（DPN诊断的敏感性为93.2%），并发现了新的疼痛性DPN。该模型对于DPN的早期诊断和足部并发症的处理是有效的。国内MMC等也采取类似的措施，通过标准化模式试图建立起更大规模慢病管理体系，对于糖尿病慢性并发症的筛查和治疗有非常大的意义，对于DPN也应有获益。未来的研究应检验针对早期或亚临床DPN患者，用认同的POCDs强化心脏代谢危险因素管理，是否能预防临床DPN或阻止疾病进展。