病因及发病机制
糖尿病周围神经病的具体发病机制尚不清楚。基于几项大型的横断面和前瞻性研究，DPN的风险因素已得到充分认识，DPN最显著的危险因素是血糖控制不佳［Handb.Clin. Neurol. 126， 3-22（2014）；Diabetes Care 43， 734-742（2020）；Diabetes 69， 1000-1010（2020）.］。HbA1c升高1%导致DPN的患病率升高10%［Handb.Clin. Neurol. 126， 3-22（2014）］。糖尿病病程越长和年龄越大，患DSPN的风险也越高［Handb. Clin. Neurol. 126， 3-22 （2014）；Diabetes Care 43，806-812 （2020）；Diabetes 69， 1000-1010（2020）；N. Engl. J. Med. 352，341-350 （2005）；J. Diabetes Complications 29， 998-1002 （2015）］。除葡萄糖负荷外，与心血管疾病经典相关的风险因素也与DSPN相关。例如，多项研究表明，肥胖、腰臀比增加、高血压、血脂异常、高甘油三酯血症和吸烟是DSPN事件的独立危险因素［Handb. Clin. Neurol. 126， 3-22 （2014）；Diabetes Care 43，806-812 （2020）；Diabetes Care 43， 734-742（2020）；Diabetes Care 40， 1226-1232 （2017）；N. Engl. J. Med. 352， 341-350 （2005）；Diabetes Care 41，1068-1075 （2018）］。初步证据还表明，某些遗传多态性，包括ACE和MTHFR基因变体，可能会使个体易患DPN（Mol. Neurobiol. 54， 2435-2444 （2017））。染色体2q24的一个新的遗传位点与附近基因SCN2A（编码人电压门控钠通道Nav1.2的α亚单位，VGSC）的胫神经表达增加有关，对T2DM中DPN的发生具有保护作用［Diabetes 68， 1649-1662 （2019）］。总之，主要有代谢学说和血管学说。但均无法单独对其发病机制作出圆满解释。因此，多元论的发病观点正被大家接受。目前认为，糖尿病神经病的发病与高血糖、醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放、蛋白糖基化异常、氧化应激、脂代谢异常和低血糖发作等因素相关。
（一）糖代谢异常
主要包括高糖毒性作用、醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放和蛋白糖基化异常。
（1）高糖毒性作用：糖尿病控制与并发症研究（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等研究均证实，慢性高血糖是糖尿病神经病发生的主要病因。高血糖在众多发病机制中起主导作用，高血糖及其后发的一系列代谢紊乱直接或间接作用于神经组织而引起神经病变。在临床上，患者血清神经毒性的强度与神经的振动觉阈值、年龄、病程及HbA1c有关。在体外，高糖促进神经细胞凋亡，抑制细胞生长；用糖尿病患者的血清做实验，可导致VSC4.1神经母细胞瘤细胞和NIE-115细胞（分别代表运动神经元和感觉/自主神经元）的生长抑制或死亡；同样，T1DM患者血清对感觉/自主神经和VSC4.1细胞有明显毒性作用。
（2）醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放
高血糖状态下，醛糖还原酶活性增强，山梨醇旁路活跃，山梨醇生成增加，通过山梨醇脱氢酶形成果糖。高血糖通过竞争性抑制作用及细胞内增高的山梨醇使细胞外肌醇进入细胞内减少。细胞合成磷脂酰肌醇下降，转化生成二酯酰甘油（DG）及三磷酸肌醇（IP3）减少，其结果是Na+/K+-ATP酶活性下降。细胞内钙离子积聚，神经传导速度减慢、有髓神经郎飞结（Ranvier node）肿胀，进一步发展为不可逆的轴突神经胶质（axoglial）病变及结旁脱髓鞘。Na+/K+-ATP酶活性下降还造成细胞摄取氨基酸和肌酸受阻，导致细胞功能及结构异常。DPN研究最广泛的代谢途径是多元醇途径，其中葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇转化为果糖。通过该途径的流量过大会导致氧化应激和Na+/K+-ATP酶活性失调，从而导致神经传导受损［Curr. Drug. Targets 9， 14-36 （2008）.］。此外，糖酵解中间体果糖-6-磷酸被分流至己糖胺途径，增加了尿苷二磷酸、N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）的产生。6-磷酸果糖向UDP-GlcNAc的转运增加导致基因表达和蛋白功能改变，最终导致血管功能障碍、炎症和氧化应激［Nature 414， 813-820 （2001）］。高血糖还会导致二酰基甘油代谢过度，从而激活蛋白激酶C（PKC）途径。反过来，过度的PKC激活会通过增加血管收缩来损害Na+/K+ATPase活性和神经血管血流量［ Pharmacol.Ther. 120， 1-34 （2008）.］。
（3）蛋白糖基化异常
在高血糖条件下，蛋白质、脂质和核酸会发生不可逆的非酶反应，形成晚期糖基化终产物（advanced glycation endproducts，AGEs）。在DSPN，AGEs形成于整个周围神经系统，包括神经轴突、神经微血管、雪旺细胞和细胞外基质，诱导永久性的结构和功能改变［Ann. N. Y. Acad. Sci. 1043， 598-604（2005）］。AGEs与其受体（RAGE）的相互作用也引发细胞内信号通路的激活，导致下游炎症、氧化应激和核DNA降解，最终导致血管功能障碍和神经传导缺陷［Ann.N. Y. Acad. Sci. 1043，598-604（2005）；Endocrinology 148， 548-558 （2007）.］。当其发生于血管壁时，导致血管壁增厚与管腔狭窄，并使神经发生缺血缺氧性损害。血红蛋白形成HbA1c时，影响其与2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）的结合，造成氧与血红蛋白的亲和力增加，组织缺氧。非酶促糖基化异常影响神经纤维的结构蛋白，通过阻止微管蛋白的多聚过程而影响神经功能。AGEs还造成有髓神经的髓鞘多层膜结构异常，使神经的再生修复受阻。此外AGEs过多还使氧化应激增强，自由基生成增加，并激活核结合因子-κB（NF-κB）造成血管神经受损。但也有学者认为，这些结论多来自动物实验（鼠、兔和狗），并不能很好地反映人类糖尿病神经病的实际情况。Birrell等用灵长类动物狒狒制成T1DM神经病变模进行研究，用氨基胍治疗3年，对血糖控制无作用，神经传导速度和自主神经功能未见恢复，与大鼠的动物模型结果相反，故认为AGEs积蓄不是神经病变的早期病因。因此，AGEs在人类糖尿病进展中的作用还有待进一步证实。
（二）脂代谢异常
糖尿病状态下，亚油酸-6脱饱和缺陷而致体内γ-亚麻酸减少，进而花生四酸减少，由后者生成的扩血管性前列腺素E1（PGE1）前列腺素E（PGE2）及前列环素（PGI2）下降。其结果是出现缺血和缺氧性神经损害。多不饱和脂肪酸不足还造成生物膜的磷脂和与信号传导有关的磷脂酰肌醇合成减少，导致第二信使IP3和DG下降，从而出现代谢性神经病变。另外，糖尿病时，神经内的乙酰肉毒碱减少，该物质在脂肪代谢中起促进细胞液中长链脂肪酸转运至线粒体的作用，其量减少导致细胞液中长链脂肪酸蓄积，干扰神经细胞膜的正常功能，减少PGI2生成，神经血流减少。Wiggin等研究发现，血甘油三脂升高使得腓肠肌有髓鞘神经纤维密度（MFD）降低，神经传导速度减慢，且与糖尿病病程、年龄、血糖控制情况和体重指数等无关。以高脂肪饮食为食的饮食诱导肥胖和糖尿病的啮齿动物模型会发展出外周的、主要是小纤维的神经病变［DiabetesMetab. Res. Rev. 26，306-318 （2010）；.J. Peripher. Nerv. Syst. 20， 24-31 （2015）］。据报告，进行性DSPN患者的血清甘油三酯水平升高，这与有髓纤维密度下降有关［Diabetes 58， 1634-1640 （2009）］。此外，过量的脂肪酸会损害神经元线粒体转运和生物能功能［ FASEB J. 32， 195-207（2018）］。而在高浓度长链脂肪酸中培养的雪旺细胞发生线粒体功能障碍以及内质网和氧化应激，最终导致细胞死亡［BrainRes. 1370， 64-79（2011）］。在高血糖条件下，氧化脂蛋白对背根神经节［ J. Neurosci. Res. 88，403-412 （2010）］和血管内皮细胞［Endothelium 15， 137-141 （2008）］有害，这也与体内研究的发现一致［Diabetes 58， 2376-2385 （2009）］。在确诊的轻中度DSPN患者中对腓肠神经样本进行的基因分析表明，参与脂质代谢的蛋白产物的基因表达发生了改变［Brain 134， 3222-3235 （2011）］。最后，还在DSPN的啮齿动物模型中报告了参与脂蛋白和脂肪细胞因子信号传导的基因的差异表达［Diabetes 60，1981-1989 （2011）；Diabetes 64， 3294-3304 （2015）.］。
（三）高凝状态
凝血和血小板激活的程度、纤维蛋白原的水平增高导致的高凝状态均与微血管病变和神经病变相关。Von Wilebrand disease（血管性血友病）因子和细胞黏附分子能预测神经病变的发生。微血管结构异常表现为动脉变细、静脉扩张、动-静脉分流和新生血管形成。毛细血管内皮细胞增生、肥大、基底膜增厚、管腔狭窄。多普勒或荧光血管造影证实，糖尿病神经病患者神经内的血流量和氧张力降低，MRI检查可发现神经水肿。现认为，血管的这些改变与内皮功能缺陷有关。血管活性因子如一氧化氮（NO）和PGI2的生成与释放减少，或功能受损直接导致血管舒张障碍，局部血流灌注不足，造成神经组织的结构或功能损伤。有作者用乙酰胆碱离子灌注法证明，NO介导的前臂内皮依赖性血流在糖尿病患者中受损，并认为血流受损继发于氧化应激和自由基活性增加，后者导致受损的内皮NO的合成与释放减少。
（四）氧化应激
糖尿病状态下，活性氧（ROS）的产生及氧化应激水平升高，同时机体抗氧化防御能力下降，可直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性和DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡。研究提示，ROS亦是重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通路。在高糖状态下，线粒体电子传递链产生过多的ROS，通过抑制还原型辅酶Ⅱ（NADPH）活性，激活包括蛋白激酶（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等机制，进而促使糖尿病并发症的发生。ROS还通过改变特异性细胞功能来影响内皮功能，对外周神经元和Schwamn细胞也有影响并导致轴突变性和脱髓鞘病变。当活性氧或氮物种的产生与抗氧化防御分别失衡时，就会发生氧化应激或亚硝化应激。在DSPN，活性氧的产生压倒内源性抗氧化剂的防御［Endocr.Rev. 25， 612-628 （2004）］，损害神经血流、神经传导、神经营养支持和神经元线粒体功能［DiabetesMetab. Res. Rev. 22，257-273 （2006）］。事实上，高血糖诱导的线粒体超氧化物生成甚至被认为是糖尿病微血管并发症的统一假设［Nature 414，813-820 （2001）］。通过电子传递链过量产生超氧化物会抑制GAPDH酶活性，从而导致上游糖酵解代谢产物转入葡萄糖过度利用的分子途径（即多元醇、己糖胺、PKC和AGE途径）［Nature 414，813-820 （2001）］。在前瞻性研究中［Acta Diabetol. 52， 65-72 （2015）；Diabetes Metab. Res.Rev. 34， e3000 （2018）］，氧化应激的血清标志物也与人DSPN相关［Endocr. Rev. 40， 153-192 （2019）］。然而，在解释这些研究时需要小心谨慎，因为这些变化可能不是由DSPN独自驱动的［Acta Diabetol.52，65-72 （2015）；DiabetesMetab. Res. Rev. 34， e3000 （2018）］。（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一个参与DNA修复、细胞增殖和程序性细胞死亡的酶家族［Crit.Rev. Eukaryot. Gene Expr. 24，15-28 （2014）］。高血糖诱导的氧化和/或亚硝化应激会导致DNA损伤和随后的PARP过度活化［Diabetes 54，3435-3441（2005）］。PARP的过度激活会消耗NAD+，减缓糖酵解并损害ATP功能，同时会抑制GAPDH。PARP的激活会向前反馈以进一步形成超氧化物和过氧亚硝酸盐［Diabetes 54，3435-3441 （2005）］，并诱导表皮内神经纤维密度丧失、内皮功能障碍、神经传导减慢、神经血流量减少和神经元能量缺乏［Diabetes 54， 3435-3441 （2005）；Diabetes 53， 711-720 （2004）］。
（五）炎 症
横断面和纵向研究已报告了炎症血清生物标志物与DSPN之间的关联［ Endocr. Rev. 40，153-192（2019）；Eur. J. Endocrinol. 174， 433-443 （2016）；J. Clin.Endocrinol. Metab. 94，2157-2163 （2009）；Diabetes Care 40，569-576 （2017）］。在来自DSPN患者的腓肠神经活检样本中也发现免疫细胞浸润增加［Muscle Nerve 19， 722-727 （1996）］。啮齿动物模型和DSPN患者中腓肠神经的基因表达分析已经证明了炎性和免疫途径的失调［Sci.Rep. 8， 17678 （2018）；Brain 134， 3222-3235 （2011）］。炎症与高血糖［Nature 444， 860-867 （2006）］、胰岛素抵抗、受损的胰岛素信号［J. Clin. Invest.116， 1793-1801 （2006）］和血脂异常［ Nature 420， 868-874（2002）］及已知的神经元损伤下游途径有关，包括氧化和（或）亚硝化应激［Curr. Diab. Rep. 16， 29 （2016）］。尽管尚未完全了解，但这种联系可能是由葡萄糖或脂质直接毒性以及PKC、丝裂原活化蛋白激酶和Jun N-末端激酶等激酶和转录因子NF-κB的激活介导的。最终结果是引发细胞因子募集、趋化因子产生和增强现有炎症和免疫反应，进一步加重下游氧化应激、内皮功能障碍和神经毒性［Curr.Diab. Rep. 16， 29 （2016）］。
（六）其他因素
1.神经生长因子与神经轴突转运异常
神经生长因子（nerve growth factor，NGF）包括IGF-1、IGF-2和神经营养素（neurotrophins，NT）等。IGF-1可通过影响细胞信号传导通路，高表达BCL-XL、IP3激酶及caspases（凋亡蛋白酶）级联反应，从而阻断氧化应激以保护神经。这些生长因子来源于神经纤维支配的靶细胞或支持细胞，各种生长因子作用于特定的受体，调节核酸和蛋白质的代谢，促进神经结构蛋白质的合成，因而对神经生长发育及保护有重要意义。糖尿病时，胰岛素缺乏和高血糖山梨醇相关的Schwann细胞损害，均使NGF合成减少，使神经微丝和微管合成减少，最终导致神经轴索营养障碍及再生受损，严重者纤维萎缩和脱落。
2.神经纤维营养及保护因素缺乏(https://www.daowen.com)
用核素标记的方法测定轴突转运功能，发现糖尿病神经病患者神经轴突转运的正向慢转运的慢成分a（Sca）、慢成分b（Scb）及逆向轴突转运异常，促使神经病变的发生。Schwann细胞与神经元轴突之间的联系异常在糖尿病神经病的发生中也起着重要作用。在DSPN的实验动物模型中，生长因子如神经生长因子表达改变和受体功能［J.Peripher. Nerv. Syst. 9，26-53 （2004）；Exp. Neurol. 130，24-30 （1994）］。还观察到神经营养蛋白从远端轴突向神经元细胞体和细胞核的逆行转运功能障碍［J.Peripher. Nerv. Syst. 9，26-53 （2004）；Exp. Neurol. 130， 24-30 （1994）］。在DSPN中已有其他生长因子（如C肽、胰岛素和胰岛素样生长因子）信号传导受损的报告，这可能是DSPN中神经元再生效率低下的部分原因［Brain 106， 791-807 （1983）］。
3.低血糖发作
一般认为，高血糖（直接或间接）导致神经病变，但低血糖也同样引起神经损害。在糖尿病的治疗过程中或在T2DM早期，可因各种原因发生低血糖症，如反复发作，将加重神经病变的病情或加速其发展。
4.C肽缺乏
神经病变与C肽是否有关未明。C肽能激活Na+/K+-ATP酶和NO合酶（NOS），通过改善神经营养、纠正代谢异常、促进神经纤维的再生和减轻神经细胞的凋亡等，延缓糖尿病神经病的病理生理改变。临床观察到，T1DM患者应用C肽治疗3个月后，深呼吸过程中的心率变异性明显好转，温度觉阈值下降，神经功能改善，并且基础C肽缺陷越严重者，治疗效果越明显。
5.青春期发育因素
青春期前发病的糖尿病患者在进入青春发育期后，发生心脏神经病变的危险性明显增加，原因未明。许多患者无临床表现，但经仔细检查可有异常（亚临床型糖尿病性神经病变）发现。Massin等发现，在青春发育早期（年龄≥11岁），心率可变性（HRV）指数下降，HRV与HbA1c（4年均值）有相关关系；而更年轻的糖尿病患儿的HRV指数正常。HRV与4年的HBA1c均值无明确关系；病期和微量蛋白尿也与HRV指数相关，但短期的代谢控制状况（近期的HbA1c）与HRV指数无关，这提示在青春期发育的早期存在某种（些）危险因素，可促进心脏自主神经病变的发生发展。故青春期发育时期患病的糖尿病患者要用HRV分析来筛查心脏神经病变。
6.自身免疫因素
通过间接免疫荧光法发现，伴有神经病变的糖尿病患者循环血中存在抗运动神经和感觉神经的自身抗体，抗体和补体在腓肠肌不同成分中沉积，相关的抗体包括谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体、神经节苷脂抗体、抗胰岛素抗体和抗磷脂抗体（anti-PLAs）等。
7.线粒体功能障碍
在DPN的实验啮齿动物模型中观察到线粒体结构异常［ActaNeuropathol. 120， 477-489 （2010）；Diabetologia 53，160-169 （2010）］。在DSPN，线粒体的生物发生和裂变之间似乎存在不平衡，这导致了小的功能障碍性线粒体发育［Diabetologia 53， 160-169 （2010）；Neurobiol. Dis. 51， 56-65（2013）；Curr. Diab. Rep. 15， 89 （2015）］。尽管有几项研究报告葡萄糖超载会导致内皮细胞线粒体过度呼吸［Nature 414， 813-820 （2001）］，但过去数年的研究表明神经元呼吸功能受损，线粒体活性氧生成减少［Curr.Diab. Rep. 15， 89 （2015）；Diabetes 60， 288-297 （2011）］。这一发现的解释可能是，急性高血糖会增加线粒体基因和蛋白表达，而慢性糖尿病中线粒体基因和蛋白表达下调，线粒体氧化磷酸化减少，向能量效率较低的厌氧代谢转变［Neurobiol.Dis. 51， 56-65 （2013）；Curr. Diab. Rep. 15， 89 （2015）；Diabetes 60，288-297 （2011）］。因此，对于慢性高血糖，周围神经可能易发生能量衰竭，尤其是远端。
8.雪旺（Schwann）细胞损伤
雪旺细胞为神经元提供能量和保护，对周围神经的存活至关重要。参与DSPN的许多途径（例如，多元醇途径激活、氧化应激、线粒体功能障碍和炎症）也对雪旺细胞有害，最终导致髓鞘破坏、脱髓鞘、轴突电导异常和神经元再生受损［Nat. Rev. Neurol. 13， 135-147 （2017）］。此外，雪旺细胞被认为是轴突活性的关键传感器，为轴突提供能量代谢产物，而这一过程在DSPN中被破坏［Neuron 93，1296-1313 （2017）］。实际上，在小鼠模型中，已表明雪旺细胞中的线粒体功能障碍会触发脂质代谢改变，从而导致功能障碍性髓鞘形成和有毒脂质中间体的释放，从而诱导轴突变性［Neuron 77，886-898 （2013）］。
9.微血管疾病
DSPN的神经内微血管病发生较早，与临床、神经生理学和形态学异常有关［Diabetologia 32，92-102 （1989）； Diabetologia 48， 578-585 （2005）］。在DSPN中已经证实了严重的腓肠神经外膜血管解剖和血流异常［Diabetologia 36，1266-1274 （1993）］，包括动静脉分流。在DSPN患者中，已显示腓肠神经传导速度随着直接加温而增加，但在剧烈运动后没有增加，而无神经病变的糖尿病患者和健康对照者在运动后显示传导速度增加［Diabetologia 35， 155-159 （1992）］。该观察结果显示，由于微循环障碍，神经病理性神经无法响应运动需求增加血流量，为血管因素在DSPN的重要性提供了间接证据。内皮功能障碍的特征是内皮源性一氧化氮的丧失和促炎状态，在DSPN中得到充分认识［Rev. Endocr.Metab. Disord. 11， 61-74 （2010）］。此外，内皮功能障碍和血管炎症的全身性标志物也与DSPN相关［Endocr. Rev. 40， 153-192 （2019）；J. Clin. Endocrinol. Metab. 94， 2157-2163 （2009）］。此外，微血管疾病和内皮功能障碍会导致神经血流量受损［Eur. J. Pharmacol. 719， 180-186 （2013）］和神经内膜功能减退［Br. Med. J. 293， 1053-1054 （1986）］。还推测葡萄糖和氧提取减少导致的毛细血管功能障碍会导致神经内缺氧［Diabetologia 58， 666-677 （2015）］。
（七）DPN病理进展和可塑性
糖尿病周围神经病变是一种以周围神经系统为靶点的神经退行性疾病，通过以上各种病理生理机制从而影响神经生长或再生和存活，通过一系列事件和相关的微血管并发症导致DPN的结构和生理特征：远端外周轴突退化，导致皮肤去神经支配；轴突再生减少；轴突萎缩；髓鞘变薄；传导速度减慢。
DPN的主要早期临床表现本质上是感觉性的，研究表明，初级传入神经元对损伤特别敏感。感觉轴突的解剖结构和细胞体在血-脑脊液屏障保护之外的位置使它们面临葡萄糖代谢改变的负面影响的风险。此外，长感觉传入神经元的高代谢需求加上暴露高血糖环境会导致直接的轴突损伤，同时出现微血管并发症。
已经通过糖尿病动物模型深入了解DPN恢复的潜在机制。在1型糖尿病模型中，显示β细胞功能自发恢复和葡萄糖水平恢复的小鼠在神经病变的各个方面（电生理学改善、髓磷脂厚度）和显著的表皮神经再支配均有改善，但未显示从该模型中感觉神经元的丢失。有研究表明，保留的感觉纤维的可塑性或生长是神经病变恢复的一个重要特征，并且针对神经元生长的疗法可能会成为成功的临床策略。
运动对神经功能的有益影响已在糖尿病前期和糖尿病动物模型中得到证实。这些影响包括疼痛减轻，表皮神经支配正常化，神经再生增强和电生理功能恢复，预防早期疼痛症状。且一些研究发现支持这样一种观点，即运动部分通过独立于代谢状态的机制介导周围神经的可塑性。大量证据表明，恢复神经营养生长因子支持是这些影响的关键调节因素。总的来说，动物研究有令人信服的证据表明，运动通过影响多种途径来恢复周围神经系统，比单一因素方法具有明显的优势。