肝癌的致病因素
肝癌的风险因素主要是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV），其次有肝硬化、黄曲霉毒素、酗酒和吸烟等。对于不同地区而言，肝癌的主要病因不尽相同。我国肝癌的主要致病因素有乙型肝炎病毒感染、食物中的黄曲霉毒素污染及农村的饮水污染，其他还有吸烟、饮酒、华支睾吸虫感染、遗传因素等，具体如下。
一、病毒性肝炎
与肝癌有关系的病毒性肝炎主要为乙型肝炎与丙型肝炎，相关病毒为HBV与HCV。目前，医学界发现HBx基因型B可以促进肝癌细胞的迁移、黏附和侵袭，具有很强的致癌性。HBV属嗜肝DNA病毒，HCV属嗜肝RNA病毒。目前，全球大约有2.5亿人感染HBV，其中，15%~40%的患者进展为肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭。我国约有1.2亿慢性HBV感染者，近半数感染者是由于母婴传播。乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性母亲所产婴儿的HBsAg阳性率为43%，而HBsAg阴性母亲所产婴儿的HBsAg阳性率仅为11%。据计算，婴儿若持续HBsAg阳性，则发生肝癌的概率达4%。
HBV和HCV两者与肝癌关系密切主要是基于以下事实。①肝癌患者血液中多可测出HBV或HCV标记。我国肝癌患者HBV标志物阳性率达90%左右，在江苏启东肝癌患者血液中查出至少1项HBV标志物阳性者高达97%，其中，HBsAg阳性率为80%，乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性率达87%。我国肝癌患者HCV抗体阳性率为10%左右，福建同安为10%，江苏海门为16%。日本则反之，HBV标志物阳性率不到30%，而HCV抗体阳性率达70%左右。南欧亦以HCV感染为主要背景。HCV感染的主要原因为输血。近年，我国HCV相关肝癌有上升趋势。②流行病学资料提示，人群HBsAg阳性率与肝癌死亡率有关。③HBsAg阳性者患肝癌的相对危险度为HBsAg阴性者的10~50倍。④研究发现，肝癌患者有HBV-DNA整合现象，而HBV-DNA整合又与原癌基因N-ras的激活有关。⑤已有越来越多的证据提示HBV的X基因与癌变有关。通过核酸干扰技术使肝癌细胞株不表达X基因，其成瘤性明显降低。⑥国外的土拨鼠研究和我国的树鼩研究均提示HBV在肝癌发病中具有重要作用，尽管HBV致癌的机制尚不清楚，但HBV确与肝癌有关。乙型肝炎疫苗的干预，已使接种人群肝癌发病率下降。另外，已有迹象表明，持续抗病毒治疗可降低肝癌的患病风险。
HBV和HCV在与肝癌的关系上有联合效应，合并感染者的肝癌相对危险性高于两者单独感染的相对危险性，但HBV与肝内胆管癌无关。HBV相关肝癌患者与HCV相关肝癌患者比较，后者往往年龄较大，肝硬化较重，预后差，发生多中心的情况较多。但单一的病毒性肝炎仍难以解释整个肝癌病因学。近年，炎症与癌症的关系受到越来越多的重视，显然肝脏炎症和硬化也会诱发癌变。
二、黄曲霉毒素
在黄曲霉毒素（aflatoxin，AF）中，黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）毒性较大，致癌性较强。AFB1是在1960年英国发生的10万只火鸡因食用含发霉花生饲料而死亡的事故中被发现的。世界卫生组织国际癌症研究机构认为黄曲霉毒素（尤其是AFB1）是人类致癌剂。30多年的实验和研究认为，黄曲霉毒素暴露与肝癌关系基本确定，上海、广西、江苏启东及中国台湾的人群研究都确立了AF暴露与肝癌的关系。江苏启东有研究发现，肝癌患者的血清黄曲霉毒素B1-白蛋白（AFB1–alb）阳性率为76.7%，对照组为48.7%，HBsAg阳性伴有尿液AFB1阳性者，其肝癌的危险性比伴有尿液AFB1阴性者高3.3倍。HBsAg阳性者若伴HCV感染，患肝癌的危险性增加5.8倍。黄曲霉毒素与肝癌有关主要基于以下现象。①人群的AFB1摄入量（主要来源于霉变的玉米或花生）与肝癌死亡率呈正相关。印度尼西亚为肝癌高发区，当地花生酱食用量高；我国福建也是肝癌高发地区，居民经常食用花生汤。②肝癌的死亡率曲线与地区温湿曲线相符，间接支持黄曲霉毒素学说。③研究已证实黄曲霉毒素在实验动物中可诱发肝癌。④食物与肝癌死亡率关系的调查提示，进食玉米、花生、花生油与肝癌有关，而进食米、蔬菜、蛋白质纤维等则与肝癌无关。我国和非洲西部处于AFB1暴露的地区较多，这些地区肝癌患者的抑癌基因p53突变也多。无论实验研究还是流行病学资料，均提示HBV与AFB1有协同致肝癌作用。黄曲霉毒素与肝癌有关被公认，为预防肝癌提供依据，提示大家应避免进食含黄曲霉毒素的食物（如霉变的花生、玉米等）。
三、饮酒与吸烟
饮酒是另一个重要的公共卫生问题，据世界卫生组织报告，每年约有330万人死于过量饮酒，占全球死亡人数的5.9%。饮酒通过以下3种途径诱发肝癌。①酒精引起肝硬化，然后引起肝癌。②酒精本身作为一种致癌源与其他因素共同引起肝癌。③酒精性肝病的进展与其他肝癌危险因素有关，如HBV、HCV，合并乙型肝炎和/或丙型肝炎是酒精性肝炎进展为肝硬化的主要原因。吸烟则与HBsAg阴性肝癌有关。据估计，北美洲约15%的肝癌与饮酒有关，约12%与吸烟有关。
四、饮水污染
在20世纪70年代初，上海医科大学（现复旦大学上海医学院）苏德隆教授等在深入江苏启东肝癌高发地区研究时就已发现，肝癌高发区居民主要饮用沟塘水，而肝癌低发区居民主要饮用流动的河水。我国流行病学资料提示，肝癌高发与饮水污染有密切关系，主要根据有3点。①肝癌患者中饮用污染严重的池塘水或宅沟水者死亡率较高，而饮用深井水者则死亡率较低。调查启东各种饮用水对象的HBV标志物、玉米摄入量、黄曲霉毒素摄入量，都无明显区别，表明饮水污染是独立于乙型肝炎病毒感染和黄曲霉毒素摄入的又一危险因素。②改饮深井水后，肝癌死亡率有下降趋势。③近年发现，池塘水或宅沟水中的水藻毒素是一种较强的促癌因素。最常见的藻类为蓝藻，其中毒性较大且与人类关系密切的是微囊藻毒素（microcystin，MC）。尽管已证实MC具有促肝癌作用，但饮水污染可能包括诸多其他致癌、促癌物质，有研究发现水中有不少有机物为致癌、促癌或致突变物。(https://www.daowen.com)
五、华支睾吸虫感染
人感染华支睾吸虫主要是进食携带囊蚴的鱼虾所致。吃生鱼是最主要的危险因素，用新鲜粪便喂鱼也是华支睾吸虫感染和流行的很重要的危险因素。华支睾吸虫的虫卵随胆汁入肠，随粪便排出体外，落入池塘，被淡水螺吞食，在螺体内发育形成尾蚴而出螺体，再侵入淡水鱼或小虾肌肉内，即成囊蚴。当人吃了被囊蚴污染了的生鱼片或生虾之后，经过胃液的消化作用，幼虫在十二指肠穿破囊壁孵出，并从十二指肠循胆总管进入肝外胆道，在胆道内生长繁殖。华支睾吸虫致肝癌的过程可能主要包括2方面。一方面，华支睾吸虫对肝内胆管的刺激及其分泌物的毒性作用导致肝内胆管上皮细胞增生，而长期的慢性炎症刺激会导致上皮细胞发生癌变。另一方面，肝内虫卵形成的肉芽肿导致肝纤维化，如未经有效治疗可最终发展为肝硬化，继而发展成肝癌。
六、遗传因素
国内多项恶性肿瘤发病和死亡登记资料及临床流行病学调查研究结果显示，包括肝癌在内，多种恶性肿瘤都有家族聚集现象，表现为一个家族中有多个成员罹患一种或几种解剖部位类似的癌症，且亲属关系愈密切，患病率愈高。上海医科大学曾对启东地区肝癌与遗传的关系进行了全面研究，调查1020例肝癌病例“二系”“三代”“三堂”“三表”的肝癌情况，发现家族中有2人以上患肝癌的病例占调查病例的42.45％。这显示，肝癌有明显的家族聚集现象，其本质就是遗传因素与肝癌之间存在密切的相关性。目前研究的遗传易感指标有以下几种。①谷胱甘肽S转移酶（glutathione S-transferase，GST）基因多态性，包括GSTMl、GSTrl、GSTPl，GST参与人体致癌物的代谢和解毒过程，GST基因编码序列的多态性与肿瘤的易感性密切相关。②细胞色素P450 1A1基因多态性，可造成终致癌物在体内大量聚积，使终致癌物结合到p53基因上的机会大大增加，从而造成p53基因突变。③乙醛脱氢酶2基因多态性，可影响酒精的代谢，使体内乙醛浓度升高，可导致肝细胞癌变危险性的增加。
七、其他因素与综合作用
饮食习惯也与肝癌发病有关。意大利有报道称，平衡乙型肝炎、丙型肝炎和饮酒因素后，饮用牛奶、酸奶和吃白肉、蛋、水果者发病率较低。日本的1个病例对照研究提示，喝咖啡可降低丙型肝炎患者发展至肝癌的危险性。
肥胖和2型糖尿病是丙型肝炎患者和酒精性肝硬化患者进展为肝癌的危险因素，甚至伴HCV阴性的胆固醇增高和2型糖尿病也是肝癌危险因素。
澳大利亚发现血色病为肝癌高危因素，铁超负荷也可能是危险因素之一，肝脏铁超负荷在表达丙型肝炎的转基因鼠模型上可诱发肝癌。
非洲报道布加综合征（Budd-Chiari综合征）下腔静脉膜性梗阻者肝癌高发。口服避孕药与肝细胞腺瘤有关。华支睾吸虫病导致的肝硬化则与肝癌关系不大，但华支睾吸虫病可引起肝内胆管癌。