缺氧时机体的功能和代谢变化
二、缺氧时机体的功能和代谢变化
缺氧对机体的影响主要取决于缺氧发生的速度、程度、持续时间以及缺氧的范围和机体的代谢状态。轻度缺氧时主要引起机体代偿性反应，以增加氧的供应或提高组织利用氧的能力。而严重缺氧机体代偿不全时，出现的变化则以功能和代谢障碍为主，甚至导致死亡。各种类型的缺氧所引起的变化既有相似之处，又各具特点。以下主要以低张性缺氧为例，说明缺氧时对机体的影响。
（一）呼吸系统的变化
1.代偿性反应 PaO2低于60mmHg时，可刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性地引起呼吸加深加快。其意义在于：①呼吸深快使肺泡通气量增加，肺泡气氧分压升高，PaO2也随之升高；②呼吸深快可使原来未参与换气的肺泡调动起来，以增大呼吸面积，增加氧的弥散，使PaO2升高；③呼吸深快时胸廓运动度增大，使胸腔内负压增大，可促进静脉回流，增加心输出量和肺血流量，有利于氧的摄取和运输。
但若通气过度，可使血液中PaCO2降低，从而降低了二氧化碳对中枢化学感受器的刺激，反而限制了肺通气的增强。
2.呼吸功能障碍 急性低张性缺氧，如快速登上4 000m以上的高原时，可在1～4天内发生肺水肿，表现为头痛、胸闷、咳嗽、发绀、呼吸困难、血性泡沫痰、皮肤黏膜发绀，甚至神志不清。肺部听诊有湿性音。高原性肺水肿的发病机制至今尚不清楚，可能与下列因素有关：①缺氧引起交感神经兴奋，外周血管收缩，回心血量增加和肺血量增多，导致肺动脉高压，从而引起压力性肺水肿；②缺氧导致肺内各部位小动脉收缩不均匀，血流转移至收缩弱的部位，使其毛细血管内压增高，液体渗出增多，引起肺间质水肿和肺泡水肿；③缺氧可激活肺泡巨噬细胞、肥大细胞，释放血管活性物质，使血管通透性增加，液体外渗。
当PaO2＜30mmHg时，缺氧对呼吸中枢的直接抑制作用超过PaO2降低对外周化学感受器的兴奋作用，发生中枢性呼吸衰竭。表现为呼吸抑制，呼吸节律和频率不规则，肺通气量减少。
（二）循环系统的变化
1.代偿性反应
（1）心排血量增加：心排血量增加可提高全身组织的供氧量，对急性缺氧有一定的代偿意义。心排血量增加主要是由于：①心率加快。缺氧时的心率加快，可能是由于肺通气增加，肺膨胀刺激肺牵张感受器，反射性地兴奋交感神经所引起的。②心肌收缩性增强。缺氧引起交感神经兴奋，作用于心脏β肾上腺素能受体，使心肌收缩性增强。③静脉回流量增加。胸廓呼吸运动及心脏活动增强，可导致静脉回流量增加和心排血量增多。
（2）血流重新分布：缺氧时，一方面交感神经兴奋引起血管收缩；另一方面组织因缺氧产生的乳酸、腺苷、PGI2等代谢产物使缺氧组织的血管扩张。这两种作用的平衡关系决定了该器官的血管是收缩还是扩张，以及血流量是减少还是增多。急性缺氧时，皮肤、腹腔器官因交感神经兴奋，缩血管作用占优势，使血管收缩；而心、脑血管因受局部组织代谢产物的扩血管作用，故血流增加。这种血流分布的改变有利于保证缺氧时重要生命器官氧的供应。
（3）肺血管收缩：肺循环的主要功能是使血液充分氧合。当某部分肺泡气PO2降低时，可引起该部位肺小动脉收缩，使血流转向通气充分的肺泡。这是肺循环独有的生理现象，是维持通气和血流比值的代偿性机制，称为缺氧性肺血管收缩。其发生的机制为：①细胞内钙水平升高；②缺氧时，肺血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞等合成和释放多种血管活性物质，缺氧时以缩血管物质增多占优势，使肺小动脉收缩；③肺血管α肾上腺素能受体密度较高，交感神经兴奋时肺小动脉收缩。
（4）毛细血管增生：慢性缺氧时，细胞生成缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）增多，可促使血管内皮生长因子（VEGF）等基因表达增加，使毛细血管增生，尤其是脑、心和骨骼肌的毛细血管增生更显著。毛细血管的密度增加可缩短血氧弥散至细胞的距离，增加对细胞的供氧量。
2.循环功能障碍 严重的全身性缺氧时，心脏可受累，如高原性心脏病、肺源性心脏病等，甚而发生心力衰竭。
（1）肺动脉高压：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或久居高原者可引起长期肺泡PO2降低。慢性缺氧可使肺小动脉持续收缩，导致肺循环阻力增加，右心室后负荷增加。慢性缺氧引起的肺血管收缩对机体是有害的。钙内流不但增加肺循环阻力，而且导致肺血管重塑。主要表现为血管平滑肌细胞和成纤维细胞的肥大和增生，血管壁中胶原纤维和弹性纤维沉积，使血管壁增厚变硬，形成持续的肺动脉高压。久之造成肺源性心脏病，右心肥大，甚至右心衰竭。另外，缺氧所致红细胞增多，使血浆黏度增高，也可增加肺血流阻力。
（2）心肌的收缩与舒张功能降低：心肌缺氧可降低心肌的舒缩功能，甚至使心肌发生变性、坏死。
（3）心律失常：严重缺氧可引起窦性心动过缓、期前收缩，甚至发生心室颤动致死。
（4）回心血量减少：缺氧时细胞生成大量乳酸和腺苷等扩血管物质，使血液淤滞于外周血管。严重缺氧可直接抑制呼吸中枢，导致胸廓运动减弱，回心血量减少。
（三）血液系统的变化(https://www.daowen.com)
1.代偿性反应 缺氧可使骨髓造血功能增强及氧合血红蛋白解离曲线右移，从而增加血氧的运输和氧合血红蛋白释放氧。
（1）红细胞和血红蛋白增多：久居高原者红细胞和血红蛋白数量明显高于平原地区的居民，红细胞可达6×1012／L，血红蛋白可达210g／L。红细胞增加可升高血氧容量和动脉血氧含量，提高血液的携氧能力，增加供氧。慢性缺氧时红细胞增多主要是由于肾生成和释放促红细胞生成素增加。缺氧可使细胞内HIF-1活性增高，HIF-1能促进EPO基因表达，使EPO生成增多。EPO能促进造血干细胞分化为原红细胞，并促进其分化、增殖和成熟，加速血红蛋白合成，使骨髓中的网织红细胞和红细胞释放入血。
（2）红细胞向组织释放氧的能力增强：2，3-DPG是红细胞内糖酵解过程的中间产物，其主要功能是调节血红蛋白的运氧功能。缺氧时，红细胞内2，3-DPG增加，使氧解离曲线右移，血红蛋白与氧的亲和力降低，有利于氧的释放。
2.损伤性变化 如果血液中红细胞过度增加，会引起血浆黏度增高，血流阻力增大，心脏的后负荷增高，这是缺氧时发生心力衰竭的重要原因之一。在吸入气PO2明显降低的情况下，红细胞内过多的2，3-DPG将妨碍血红蛋白与氧结合，使动脉血氧含量降低，供应组织的氧严重不足。
（四）中枢神经系统的变化
脑重仅为体重的2%左右，而脑耗氧量约为总耗氧量的23%，所以脑对缺氧十分敏感。急性缺氧可引起头痛，情绪激动，思维能力、记忆力、判断力降低，以及运动不协调等；慢性缺氧者则有易疲劳、嗜睡、注意力不集中及精神抑郁等表现。严重缺氧可导致烦躁不安、惊厥、昏迷，甚至死亡。缺氧引起脑组织的形态学变化主要是脑细胞肿胀、变性、坏死及脑间质水肿。
缺氧引起中枢神经系统功能障碍的机制较复杂。神经细胞膜电位的降低、神经介质的合成减少、ATP的生成不足、酸中毒、细胞内游离Ca2＋增多、溶酶体酶的释放以及细胞水肿等，均可导致神经系统的功能障碍。另外，缺氧与酸中毒能使脑微血管通透性增高，从而导致脑间质水肿，而PaO2低于50mmHg还可使脑血管扩张。脑血管扩张、脑细胞及脑间质水肿可使颅内压增高，由此引起头痛、呕吐等症状。
（五）组织、细胞的变化
1.代偿性反应
（1）细胞利用氧的能力增强：慢性缺氧时，细胞内线粒体的数目和膜的表面积增加，呼吸链中的酶如琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶也增加，使细胞的内呼吸功能增强。
（2）无氧酵解能力增强：缺氧时，ATP生成减少，ATP／ADP比值下降，以致磷酸果糖激酶活性增强。该酶是控制糖酵解过程中最主要的限速酶，其活性增强可促使糖酵解过程加强，一定程度上可补偿能量的不足。
（3）肌红蛋白含量增加：慢性缺氧可使肌肉中肌红蛋白含量增加，肌红蛋白和氧的亲和力较大，可释出大量的氧供细胞利用。
（4）低代谢状态：缺氧可使细胞耗能过程减弱，如蛋白质合成、葡萄糖合成、尿素合成、离子泵功能等均降低，使细胞处于低代谢状态，有利于在缺氧情况下生存。细胞内酸中毒可能是合成代谢降低的原因之一。
2.细胞损伤
（1）细胞膜的变化：细胞膜对离子的通透性增高，导致离子顺浓度差通过细胞膜。①Na＋内流。严重缺氧时，ATP生成减少，以致钠-钾泵不能充分运转，使细胞内Na＋增多。细胞内Na＋的增多促使水进入细胞，导致细胞水肿。血管内皮细胞水肿可堵塞微血管，加重组织缺氧。②K＋外流。K＋外流使细胞内缺K＋，而K＋为蛋白质包括酶等合成代谢所必需。细胞内缺钾将导致合成代谢障碍，酶的生成减少，将进一步影响ATP的生成和离子泵的功能。③Ca2＋内流。严重缺氧使细胞膜对Ca2＋的通透性增高，使胞质Ca2＋浓度增高，可抑制线粒体的呼吸功能，可激活磷脂酶，使细胞膜磷脂分解，引起溶酶体的损伤及其水解酶的释出，可增加自由基的形成，加重细胞的损伤。
（2）线粒体的变化：轻度缺氧或缺氧早期线粒体呼吸功能是增强的。严重缺氧可降低线粒体的呼吸功能，使ATP生成减少。缺氧进一步加重时，线粒体可出现肿胀、崩解、外膜破碎和基质外溢等病变。
（3）溶酶体的变化：缺氧时因糖酵解增强使乳酸生成增多，pH值降低可引起磷脂酶活性增高，使溶酶体膜磷脂被分解，细胞膜通透性增高，使溶酶体肿胀、破裂和大量溶酶体酶释出，进而导致细胞及其周围组织的溶解、坏死。