第二节 发病机制
第二节 发病机制
易于引起MODS的因素称为MODS的高危因素（high risk factor）。MODS的发病基础包括以下多种外科危重病：①创伤、烧伤或大手术等致组织严重损伤或失血、失液；②严重的感染；③各种原因的休克；④心跳呼吸骤停经复苏后；⑤出血坏死性胰腺炎、绞窄性肠梗阻、全身冻伤复温后；⑥输血、输液、用药或呼吸机应用失误；⑦原有某种疾病，如冠心病、肝硬化、慢性肾病等。免疫功能低下如糖尿病、营养不良和用免疫抑制剂者易发生MODS。这些因素可综合为严重创伤和难以控制的感染两类。上述因素引起的细胞损害是引起器官损伤和衰竭的最终原因；⑧老年人的各项生理功能如免疫功能、肠道生理功能均发生了显著的变化，使老年人易发生感染，尤其易发生MODS和MOF。
一、全身炎症反应综合征引起炎症反应
MODS的发病机制尚未被完全阐明，目前较趋一致的看法是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory responsesyndrome，SIRS）可能是形成MODS最主要的原因。当机体受到严重的损害时，可发生剧烈的防御性反应，一方面起到稳定自身的作用，另一方面又会有损害自身的作用。SIRS主要的病理生理变化是全身持续高代谢状态，高动力循环，以细胞因子为代表的多种炎症介质的失控性释放，引起多个器官系统功能不全。各种免疫细胞、内皮细胞和单核巨噬细胞系统被激活后会产生大量细胞因子、炎症介质及其他病理性产物，包括肿瘤坏死因子（TNF），白介素1、白介素2、白介素6（IL-1、IL-2、IL-6），组织胺、缓激肽、氧化亚氮（NO）、血栓素（TXA2）、心肌抑制因子，血小板活化因子（PAF）、白三烯、C3a、C5a等，还可引起酶类失常和氧自由基过多。这种炎症反应一旦失控，可以不断地自我强化，当促炎反应大于抗炎反应时可造成广泛的组织破坏，从而启动MODS。现认为SIRS是MODS发生的基础，MODS是SIRS的并发症，SIRS/CARS失衡可导致MODS。代偿性抗炎症反应综合征（compensatory anti-inflammatory responsesyndrome，CARS）是指抗炎症介质（如IL-4、IL-10等）与促炎症介质交叉网络，力求控制全身炎症反应在恰当的范围内，不至于产生破坏性。当SIRS＞ CARS时，MODS即易发生。MODS不一定是一次性严重生理损伤的后果，往往是由多次重复打击所造成。初次打击可能并不严重，但可使全身免疫系统处于预激状态。当受到再次打击时，全身炎症反应将成倍扩增，可超大量产生各种继发性炎症介质。这些炎症介质作用于靶细胞后还可导致更多级别的新的介质产生，从而形成炎症介质“瀑布”反应。其结果可导致低血压、休克，微循环障碍，细胞营养受损，心肌抑制，内皮细胞损伤，血管通透性增加，血液高凝和微血栓形成，以及分解代谢亢进和营养不良等。如果合并组织的缺血——再灌注损伤，则更容易造成MODS。
二、中性粒细胞——内皮细胞相互作用引起炎症反应
严重创伤、休克、感染时发生全身性补体激活，产生C5a等趋化物质和细胞因子，招引循环中的中性粒细胞聚集。中性粒细胞激活黏附于血管内皮的过程中，释放出氧自由基、花生四烯酸代谢产物（血栓素、白三烯）、蛋白酶（弹性蛋白酶、胶原酶等）和溶酶体酶类，引起内皮细胞损害、微血栓形成。血管通透性增加和水肿。中性粒细胞激活聚集形成微栓子可阻塞微循环；上述毒性物质亦可破坏微循环，从而引起组织损害和器官功能不全。中性粒细胞——内皮细胞相互作用导致组织损伤是细菌、内毒素、细胞因子和缺血再灌注损伤等引起MODS的一条共同途径。
三、单核——巨噬细胞系统激活引起炎症反应
单核——巨噬细胞系统包括循环中的单核细胞和组织中固定的巨噬细胞，其中肝脏的库普弗（Kupffer）细胞约占80%，其余为肺泡巨噬细胞，以及肠、脾、淋巴结、骨髓和结缔组织中的巨噬细胞。全身性感染、创伤等可激活巨噬细胞，表达和释放多种炎症介质，特别是大量细胞因子和生长因子。巨噬细胞生存时间比中性粒细胞长，可使组织损伤持续加重。巨噬细胞产生炎症介质首先以旁分泌形式作用于邻近细胞，如肝细胞、肺泡上皮细胞、肠黏膜上皮细胞，造成这些器官损伤。这些因子主要是TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等，内皮细胞也能产生这些因子。
研究表明，氧化亚氮（NO）的过度产生可能是诱发脓毒性休克和MODS的最后共同通路，而生物蝶呤，主要是四氢生物蝶呤（BH4）为氧化亚氮合酶（NOS）重要的辅因子，调控着细胞内NO的产生。BH4可能作为潜在“炎症因子”参与了脓毒性休克及MODS的病理生理过程。目前正在对BH4进行调理的研究，BH4合成抑制剂可能具有干预效果和临床实用价值。
四、肠道屏障功能障碍是MODS形成的重要原因
近年来十分重视肠缺血在MODS发生中的作用。在休克等全身性的缺血缺氧过程中肠缺血发生最早。在20世纪80年代后期就有人提出，在MOF的发生中肠是“中心器官”或“始动器官”。危重病情况下肠黏膜因灌注不足而遭受缺氧性损伤，可导致细菌和内毒素移位，形成“肠源性感染”，从而诱发多种炎症介质释放，引起远距离器官损伤。细菌移位标志着肠屏障功能受损。重度失血性休克可导致血浆内毒素水平显著升高，同时肝、肺组织中TNF-α、IL-6mRNA表达明显增强。表明休克初期早发的肠源性内毒素血症可能是激活体内多种组织中TNF-α、IL-6等介质合成和释放的重要因素之一。造成肠屏障功能损害的原因主要有两个方面。
（一）肠缺血缺氧和再灌注损伤
肠黏膜上皮细胞含有丰富的黄嘌呤脱氢酶，缺血时转变为黄嘌呤氧化酶，恢复灌流后催化分子氧产生大量氧自由基。
（二）肠的营养障碍(https://www.daowen.com)
肠腔内有食物存在可刺激肠黏膜生长，肠内无食物时黏膜萎缩，易发生细菌移位。谷氨酰胺在维持肠代谢、结构和功能方面起重要作用。
另外，缺血一再灌注的肠道释放出反应性氧中间产物（ROI）等因子，使肠道区域性循环血液中中性粒细胞（PMNs）首先被预激，继而与血管内皮细胞发生相互作用，引发炎症反应，从而导致MODS。缺血——再灌注的过程中产生的大量氧自由基，缺血时细胞膜上磷脂酶A2激活产生的花生四烯酸代谢产物，巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子、血小板激活因子等炎性介质均有趋化作用，吸引中性粒细胞到缺血部位，黏附于血管内皮，激活并释放内容物，引起血管内皮细胞损伤、导致微血栓形成和出血、水肿。中性粒细胞与内皮细胞相互作用并逐级放大，使体内产生广泛的炎症激活，引起组织损伤。
五、肺、肝、心、肾、脑的功能障碍
MODS的早期可发生肺功能衰竭，表现为肺毛细血管内皮损伤、肺间质水肿、肺泡表面活性物质丢失和肺泡塌陷，部分肺血管栓塞、肺分流和无效腔通气增加，即ARDS。肝脏在MODS的进展和结局中起了决定性作用，肝脏具有重要的代谢功能，肝库普弗细胞有宿主防御功能。当MODS同时存在严重肝功能障碍时，可使肝脏的合成和代谢功能恶化。肝脏库普弗细胞活性在肠源性感染的发生中起着关键作用。由门静脉血带来的细菌和内毒素入肝后由库普弗细胞清除，库普弗细胞活性受损将不能阻止肠道来的细菌和内毒素进入体循环，而且可促使库普弗细胞分泌各种细胞因子和炎症介质，加重全身性炎症反应。MODS时，由于肠道屏障功能障碍发生细菌移位或存在其他感染源，细菌和毒素长期刺激或激活肝库普弗细胞，导致炎症介质持续释放和不可控制。MODS时的肾功能障碍可以是组织低灌注的结果，被激活的炎性细胞及其介质亦可直接损伤肾组织。冠脉血流减少、内毒素的直接毒性和血循环中的心肌抑制因子可引起心功能障碍，先前已存在心血管疾病的患者更易于发生较严重的心功能障碍。
老年人的器官功能随着年龄的增长而衰退，器官的储备功能和代偿能力均明显减低，有的器官可能处于功能不全的临界状态或已处于失代偿状态。有的器官原来就已罹患慢性疾患，使器官功能进一步减退。我国老年人患病率调查显示，列在前4位的疾病依次为高血压病、冠心病、慢性支气管炎和糖尿病。这是老年人易发生MODS的病理基础。一些并不严重的疾病因素即可引起个别器官功能不全，并引起连锁反应，引起其他器官相继或序贯出现功能不全，老年人器官衰竭以心力衰竭和呼吸衰竭最为常见。
六、细胞代谢障碍
细胞代谢障碍特别是氧代谢障碍是引起器官功能不全和衰竭的最根本原因：组织的氧债增大机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差称为氧债，氧债增大反映组织缺氧；能量代谢障碍线粒体的结构和功能损害，氧化过程发生障碍，ATP产生减少；高代谢（hypermetabolism）主要是应激激素产生过多所致。表现为全身氧耗量和静息能量消耗增加，糖类、脂类和氨基酸利用增加，肌肉蛋白质分解增加，尿氮增多，发生负氮平衡，CO2产生增加；心输出量增加和外周血管阻力下降。细胞因子如TNF等能诱导产生急性期蛋白，大量分解自身蛋白。创伤后高代谢本质上是一种防御性的应激反应，但持续高代谢对器官衰竭的发生发展起促进作用。
细胞对氧的摄取和利用是细胞最终进行有氧代谢的关键。氧运输是估价组织灌流和氧合的有效方法。
（1）氧耗量（oxygenconsumption，VO2）反映机体有氧代谢的总和。VO2ml/min·m2）：CI×（CaO2-CVO2）。CaO2为动脉血氧含量，CVO2为肺动脉内混合静脉血氧含量。
（2）氧供（oxygendelivery，DO2）反映供给外周组织氧的速度。
（3）氧摄取率（oxygen extraction，O2 ext）是细胞从血中摄取氧的比率，为氧耗量与氧供之比（VO2/DO2）。
休克和MODS时呈高代谢状态，但因微循环障碍氧摄取率不能代偿性增加，故只有通过增加氧供以满足氧耗量增高的需要。在氧供未满足氧需之前，氧耗量随氧供增加而增高，称为氧耗量的病理性氧供依赖性，这种现象提示组织缺氧。到氧耗量不随氧供变化而维持恒定时，才提示组织的氧需已满足。
（王敏臣）