弥散性血管内凝血
第五节 弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血（DIC）是在某些严重疾病基础上，在某些致病因素的作用下引发的复杂的病理过程，可引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积，导致毛细血管、小静脉、微动脉内广泛的纤维蛋白沉积和血小板聚集形成弥散的微血栓；继之消耗性降低多种凝血因子和血小板；在凝血系统激活的同时，纤溶系统亦可激活，或因凝血启动而致纤溶激活，导致纤溶亢进。
DIC是由多种病因引起的动态病理过程，临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为主要表现。DIC的确切发病机制还未被充分阐明，若不及时治疗可能导致严重的后果，治疗要个体化，去除原发病因及消除诱因是治疗的关键。
一、病因与诱因
易于发生DIC的基础疾病很多，包括感染、肿瘤、病理产科、手术及创伤等。其中以感染性疾病最为常见，其次为恶性肿瘤、严重创伤和病理产科，约占DIC发病总数的80%以上。医源性也是一个重要因素。
1.感染性疾病 包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎球菌等革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，重症肝炎、麻疹、流行性出血热等病毒，斑疹伤寒、恙虫病等立克次体，以及疟原虫、钩端螺旋体等感染引起的疾病。
2.恶性肿瘤 常见有急性白血病（尤其急性早幼粒细胞白血病），前列腺癌、肝癌、胰腺癌、恶性淋巴瘤、肾癌、肺癌、脑肿瘤、神经母细胞瘤等。
3.病理产科 常见有胎盘早剥、前置胎盘、羊水栓塞、感染性流产、宫内死胎、重症妊娠高血压综合征、子宫破裂等。
4.手术及创伤 富含组织因子的器官，如脑、前列腺、胰腺、子宫等，大面积烧伤、挤压伤、毒蛇咬伤、长骨骨折等可因手术及创伤释放组织因子，诱发DIC。
5.医源性疾病 主要与药物、手术及其他医疗操作、肿瘤手术、放疗、化疗及不正常的医疗过程有关。
6.各系统疾病 涉及外科、内科、儿科，如休克（尤其感染性休克）、呼吸窘迫综合征、肾移植排异反应、肝功能衰竭、主动脉瘤、急性胰腺炎、溶血性贫血、移植物抗宿主病、酮症酸中毒、系统性红斑狼疮、缺氧、中暑、巨大血管瘤、肝硬化等。
主要诱因包括：①单核-巨噬细胞系统受抑，见于重症肝炎、脾切除、连续大量使用皮质激素。②纤溶系统活性降低，主要见于抗纤溶药物使用不当或过量。③妊娠等高凝状态。④可致DIC“启动阈”下降的因素，如缺氧、酸中毒、血流淤滞、脱水、休克等。
二、发病机制
1.外源凝血途径激活 组织因子（TF）在DIC发病中起主导作用。人体许多组织、细胞，如血管内皮细胞、单核细胞等富含TF，当其受损时，组织因子释入血液，通过激活外源凝血途径触发凝血反应，导致微血栓形成，在DIC发病过程中具有极其重要的作用。此外，病理条件下，人体多种组织、细胞可异常表达TF（如肿瘤细胞），以及一些进入血流的外源性物质，具有与组织因子相同的活性和作用，也可成为DIC的始动因素。
2.内源凝血途径启动 多种致病因素，如细菌、病毒、内毒素等激活因子Ⅻ导致内源凝血途径激活，也是DIC发病机制中的重要一环。
3.血小板活化，加速凝血反应 多种DIC致病因素可导致血小板损伤，使之在血管内皮处黏附、聚集并释放一系列内容物和代谢产物，加速、加重DIC进程。上述病理变化将导致体内凝血酶形成。凝血酶为DIC发病机制中的关键因素。它一方面直接使纤维蛋白原转化为纤维蛋白形成血栓，同时通过对凝血因子和血小板等强大的正性反馈作用进一步加速凝血过程；另一方面可直接激活纤溶系统，加重凝血紊乱。
4.纤溶激活，致凝血-抗凝失调进一步加重 在DIC的发病机制中纤溶亢进十分重要。近年来学者已将凝血酶和纤溶酶并列为DIC发病机制的关键因素。纤溶激活的始动因素既可以是凝血激活的病理因素，而凝血启动后的连锁反应也可以是纤溶激活的重要原因。
5.细胞因子对DIC发病的作用 DIC的始动和进展中细胞因子参与了复杂的病理过程。细胞因子的释放和激活的补体、激肽系统的参与导致了休克、前凝血物供应增多及前纤溶因子的降解、血栓形成、器官损伤或衰竭。这些细胞因子的来源及组成包括：纤维蛋白（原）降解产物[F（g）DP]和D-二聚体、凝血酶刺激单核细胞/巨噬细胞释放细胞因子白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、纤溶酶原溶化物抑制剂-1（PAI-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、内皮素、选择素-E（ELAM-1）及组织因子（TF）等。
三、诊 断
（一）临床表现特点
1.原发病的表现 具有原发病如感染、肿瘤、病理产科、手术及创伤等的表现。
2.出血倾向 发生率为84%～95%。出血可涉及全身，多见于皮肤淤斑，黏膜、消化道、泌尿生殖器出血，以注射、手术、创伤部位渗血难止为临床特征。
3.不能用原发病解释的微循环衰竭或休克 发生率为30%～80%。特点为：①难治性休克。②肺动脉压和门静脉压升高，中心静脉压降低。③微循环淤血、毛细血管内压力增高，体液外渗，血容量减低。
4.微血管栓塞 发生率为40%～70%。广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落或溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能障碍或衰竭。
5.微血管病性溶血 可表现为进行性贫血，贫血程度与出血量不成比例，有时可见巩膜、皮肤黄染。
（二）实验室及其他辅助检查特点
1.血常规 血小板＜100×109/L，可有贫血，白细胞根据原发病而有所不同，如急性白血病可以增高。
2.大便、尿常规 可有血尿，大便潜血阳性，尿胆原阳性。
3.出凝血功能 凝血酶原时间缩短或延长3s以上，或APTT延长10s以上；纤维蛋白原＜1.5g/L或＞4.0g/L。因DIC时纤维蛋白原减少，血中肝素样物质增多，纤维蛋白降解产物增高，使凝血酶时间（TT）延长。
4.动态观察 PLT、纤维蛋白原有无进行性下降，检测血小板活性产物（β2TG、PF4、TXB2、GMP140）。
5.鱼精蛋白副凝试验（3P试验） 正常人测定为阴性，鱼精蛋白可与纤维蛋白降解产物（FDP）结合，使FM从可溶性FM2FDP复合物中分离出来，再聚合形成纤维蛋白，致3P试验阳性；DIC时阳性率高达75%。乙醇胶（EGF）试验：原理同3P试验，阳性率略低，约50%，但特异性高。
6.纤维蛋白降解产物测定 FDP是纤维蛋白原转变成纤维蛋白过程中的降解产物，FDP增高是体内纤溶亢进的标志，D-二聚体增高是继发性纤溶的标志。
7.外周血破碎红细胞 DIC时因微血管病性溶血，血中出现大量畸形或破碎红细胞及其碎片，血片中该类细胞＞2%，为DIC的重要佐证之一。
8.纤溶酶原含量及活性、抗凝血活酶（AT-Ⅲ）的含量及活性、血浆因子Ⅷ：C活性检测。
9.检测因子Ⅷ C、vWF：Ag、Ⅷ：C/vWF：Ag的比值、血浆TAT浓度、凝血酶原碎片1+2（F1+2）水平、血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复合物（PIC）浓度、血（尿）纤维蛋白肽A（FPA）水平。
10.凝血酶调节蛋白（TM） DIC前期（preDIC），TM升高，对DIC前期诊断可能有重要意义。组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）两者均产生于内皮细胞，t-PA/PAI-1复合物是诊断DIC前期的敏感指标之一。
11.纤维蛋白肽A（FPA） FPA是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段，可视为纤维蛋白即将形成的早期标志。DIC前期患者血FPA显著升高，对其诊断有重要意义。
12.可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC） 纤维蛋白原在凝血酶作用下释出FPA及肽B（FPB），形成纤维蛋白单体，单体即可与FDP结合，形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。Okajima K等发现，DIC前期患者血浆SFMC显著高于非DIC组，但低于DIC组。
13.组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI） DIC前期时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。
14.纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC） 纤溶酶形成后，小部分与纤维蛋白结合发挥其纤维蛋白降解作用，多数结合形成PIC而被灭活。
（三）诊断和鉴别诊断
1.诊断要点
（1）临床表现：①存在易引起DIC的基础病。②有下列2项以上表现：多发性出血倾向；不易用原发病解释的休克；多发性微血管栓塞症状、体征，以及早期出现的肺、肾、脑等器官的功能不全；抗凝治疗有效。
（2）实验室检查：同时有以下3项以上的异常：①PLT＜100×109/L或有进行性下降（肝病、白血病之血小板PLT＜50×109/L）或有2项血小板活性产物的升高（β2TG、PF4、TXB2、GMP140）。②纤维蛋白原（FIB）＜1.5g/L或进行性下降（白血病及其他恶性肿瘤＜1.8g/L，肝病＜1.0g/L或＞4g/L）。③3P阳性或血浆FDP＞20mg/L（肝病FDP＞60mg/L），或D-二聚体水平升高或阳性。④凝血酶原时间（PT）缩短或延长＞3S（肝病者＞5S）或APTT缩短或延长＞10s。(https://www.daowen.com)
疑难病例应有以下一项以上异常：①纤溶酶原含量及活性下降。②抗凝血活酶（ATⅢ）的含量、活性及VWF水平下降（不适用于肝病）。③血浆因子Ⅷ：C活性＜50%（肝病必备）。④血浆TAT浓度上升或F1+2水平升高。⑤血浆纤溶酶与纤溶酶抑制物复合物（PIC）浓度升高。⑥血（尿）纤维蛋白肽A（FPA）水平升高。DIC需与原发性纤溶亢进、不伴有DIC的肝病出血、血栓性血小板减少性紫癜等相鉴别。
2.临床类型
（1）按病理过程分型：血栓形成为主型、纤溶过程为主型。
（2）按临床经过分型：分为3型。
急性型：数小时或1～2d内发病，明显严重的出血症状，短暂或持久的血压下降，见于严重感染、羊水栓塞、溶血性输血反应、外科大手术后。
亚急性型：在数日或数周内发病。
慢性型：起病缓慢，可持续几周以上，高凝状态表现较明显，出血症状轻，见于癌肿播散、死胎潴留、海绵窦性血管瘤、SLE等。
四、治 疗
（一）治疗原发病和消除诱因
1.原发病的治疗 是终止DIC病理过程的最关键措施。如控制感染、治疗肿瘤、产科及外伤处理、纠正缺氧、缺血及酸中毒等。临床实践表明，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，其治疗较易获得疗效。相反，DIC基础疾病未予去除或难于去除者，DIC难以控制或易出现反复。
2.消除诱因 某些诱因的存在，是促发DIC的重要因素。因此，积极消除诱因，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨噬细胞系统功能，可以预防或阻止DIC的发生、发展，为人体正常凝血-抗凝、凝血-纤溶平衡的恢复创造条件。
（二）抗凝治疗
抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一。其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。
1.肝素 是最主要的抗凝治疗药物，目前，临床上使用的肝素分为标准肝素亦称“普通肝素”和低分子量肝素。
（1）肝素使用的指征：①DIC的早期（高凝期）。②血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现明显的患者。③消耗性低凝期，但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。
（2）以下情况肝素应慎用：①有活动性出血者，如结核及消化性溃疡。②手术或损伤创面未经良好止血者。③DIC晚期有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进表现。④蛇毒所致。⑤严重肝病。
（3）普通肝素用法：推荐剂量为5～10 U/（kg·h），不负载，APTT维持正常对照1.5～2倍。输血错误、爆发性紫癜则肝素10000 U静脉冲入，继之1000 U/h泵入。肝素治疗过程中，若试管法凝血时间（CT）＞30min或部分凝血活酶时间（APTT）＞100s示肝素过量，立即停用，且用鱼精蛋白对抗，剂量之比为1︰1。
（4）肝素治疗疗效判断有效指标：①出血症状停止或减少。②休克纠正或改善。③尿量增加或多尿。④血小板（PLT）和纤维蛋白原（FIB）含量未继续降低。⑤DIC实验室检查指标趋于正常。
低分子量肝素（LMWH）为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，由于其抑制FXa的作用较强，较少依赖AT、较少引起血小板减少，出血并发症较少，半衰期较长，近年已广泛应用于临床，每日75～150 U/kg，1次或分2次皮下注射，疗程3～5d或更长。
2.抗凝血酶（AT）治疗 药用AT目前主要来自血浆浓缩物。DIC时用量为首剂40～80 U/（kg·d），静脉注射，以后逐日递减，以维持AT-Ⅲ活性至80%～160%为度。由于AT-Ⅲ血中半衰期长达50h以上，因此一般每日用药1次即已足够，疗程5～7d。
3.其他抗凝及抗血小板药物 ①复方丹参注射液20～40ml，加入100～200ml葡萄糖液中静脉滴注，每日2次，用3～5d。②右旋糖酐40 500ml，每日1次，连用3～5d。③双嘧达莫每次200～500mg，加入100～200ml液体内，静脉滴注，每日1次，速度宜慢。④阿司匹林等。
（三）补充血小板及凝因血子
适应于有明显血小板或凝血因子减少和已进行病因及抗凝治疗的患者。
1.新鲜冰冻血浆 新鲜血浆含有全部凝血因子，每次10～15ml/kg。
2.纤维蛋白原 适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2～4g，静脉滴注，以后根据血浆纤维蛋白原含量而补充，以使血浆纤维蛋白原含量达到1.5g/L以上为度。由于纤维蛋白原半衰期较长，一般每3d用药1次。
3.冷沉淀 主要用于补充因子Ⅷ、纤维蛋白原等。
4.血小板悬液 血小板计数＜20×109/L，疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者，需紧急输入血小板悬液。
5.rFⅦa rFⅦa可用于与DIC有关的严重、顽固的出血。
6.其他凝血因子制剂 DIC的中、晚期，可出现多种凝血因子的缺乏，故在病情需要和条件许可的情况下，可酌用下列凝血因子制剂：①凝血酶原复合物：剂量为20～40 U/kg，每次以5%葡萄糖液50ml稀释，要求在30min内静脉滴注完毕。每日1～2次。②因子ⅧC浓缩剂：剂量为每次20～40U/kg，使用时以缓冲液稀释，20min内静脉输注完毕，每日1次。③维生素K：在急性DIC时的应用价值有限，但是在亚急性和慢性型DIC患者，作为一种辅助性凝血因子补充剂仍有一定价值。
（四）纤溶抑制物
主要适应证：①DIC的病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制。②纤溶亢进为主型DIC。③DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因。④DIC时，纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。
1.氨基己酸（EACA） DIC治疗一般用注射剂，每次4～10g，以5%葡萄糖或生理盐水100ml稀释，维持剂量1g/h，小剂量每日5g以下，中等剂量每日10g以下，大剂量每日可达20g。本品快速静脉注射可引起血压下降，休克者慎用。
2.氨甲苯酸（PAMBA） 每次200～500mg加于葡萄糖液20ml中，静脉注射，每日1～2次，或加于液体静脉滴注，每小时维持量100mg。
3.氨甲环酸 DIC时多用注射剂。用量为氨基己酸的1/10，每日1～2次，或静脉滴注，每小时维持量0.1g。小剂量每日0.5g，中等剂量每日1.0g以下，大剂量可达每日2.0g。
4.抑肽酶 抑肽酶系兼有抑制纤溶酶和因子FX等激活的作用，呈纤溶、凝血双相阻断，在理论上最适合于DIC的治疗。常用剂量每日8万～10万U，分2～3次使用。或首剂5万U，随后每小时1万U，缓慢静脉注射。
（五）溶栓治疗
适应于血栓形成为主DIC，经前述治疗未能有效纠正者；DIC后期，凝血和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；有明显血栓栓塞临床和辅助检查证据者。可试用尿激酶或t-PA。
五、疗效与预后
疗效标准如下。
1.痊愈 ①基础疾病与诱因消除或控制。②DIC症状与体征消失。③实验室指标恢复正常。
2.好转 上述3项指标中1项未达标或2项未完全达标者。
3.无效 上述指标均不能达到标准或死亡。病因能否迅速去除、诊断治疗是否及时、正确是决定预后的重要因素。DIC治愈率50%～80%，好转率20%～30%，病死率20%～40%。
（王敏臣）