急性肾衰竭的病理与病理生理
一、急性肾衰竭的病理改变
缺血和中毒所引起急性肾小管坏死的组织形态学改变往往以外髓部肾组织的病变最为严重,包括近端小管的直部和远端小管髓襻升支粗段.肾小管细胞病理改变可表现为单个或成簇小管上皮细胞的脱落;肾小管基底膜裸露,裸露区域附近的肾小管上皮细胞扁平、变宽,部分覆盖于裸露区.小管腔内可见脱落的小管上皮细胞,部分细胞呈现“凋亡”的特征.
近端小管上皮细胞刷状缘的改变是急性肾小管坏死时的另一个显著特征,多见于皮质和外髓部的近端小管.刷状缘的微绒毛明显变短,严重者可完全消失,小管腔中可见脱落的刷状缘微绒毛.小管腔中可见大量管型.含有T-H蛋白成分和脱落的小管细胞、刷状缘及其他细胞碎屑等.小管周围毛细血管充血,也是急性肾小管坏死特征性病变之一,特别是在外髓部和皮髓交界区.在外髓部直血管周围,可见轻至中度炎性细胞浸润.
急性肾小管坏死时,常见小管上皮细胞再生现象(细胞体积较大、细胞质嗜碱性和细胞核深染),最多见于细胞脱落明显的区域.
二、急性肾衰竭的病理生理
1.肾血流动力学异常 肾血管强烈持续地收缩,是急性肾小管坏死的突出特点.肾缺血和肾毒性的作用,致使血管活性物质释放,引起了肾血流动力学变化,导致肾血流灌注量减少、GFR下降而引发急性肾衰竭.急性肾衰竭时肾血流量明显减少,平均骤减50%左右.外层髓质肾血流较肾其他区域的血流更差,缺血更为严重.氧的供给通过由降支逆流弥散至升支直段,所以肾髓质始终处于低氧状态.此外溶质的转运主要在髓质肾小管,尤其是髓襻升支粗段,这些部位的肾小管对氧的需求特别高.所以,一旦发生缺血、缺氧或接触到毒性物质,极易伤及肾小管,导致急性肾小管坏死.
由内皮细胞产生的内皮素和NO的正常平衡被破坏,是引起肾内血管持续收缩的主要机制.在缺血性急性肾小管坏死时,内皮素表达及合成增加,并通过位于血管平滑肌的内皮素受体介导,产生很强的缩血管作用,从而引起肾血管阻力增加、肾血流量和GFR下降.相反,缺血或毒素引起的急性肾小管坏死使内皮细胞发生致死性损伤时,内皮源性NO产生减少,加重了缩血管或舒血管物质的失衡,引起血管收缩.另外,缺血后肾内血管紧张素Ⅱ水平升高,可能为GFR下降的机制之一.还有一些研究认为肾交感神经兴奋以及舒血管类前列腺素物质(如前列腺素E2)的减少可能也参与了血管收缩的调节.
2.肾小管上皮细胞损伤 细胞代谢异常缺血或中毒导致细胞内生物膜结构,尤其是线粒体功能异常.
(1)细胞内三磷腺苷(ATP)耗竭:缺血、缺氧早期,肾小管上皮细胞内ATP迅速减少,降解为二磷腺苷(ADP)和一磷腺苷(AMP).若持续缺氧,AMPA可进一步代谢成核苷和次黄嘌呤,随着缺血的持续,线粒体功能发生不可逆损伤,ATP进一步减少.中毒引起肾小管坏死时,毒物可直接损伤线粒体并影响其功能,造成ATP的耗竭.(https://www.daowen.com)
(2)细胞内钙超载:缺氧和中毒造成细胞膜损伤及ATP耗竭,Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性受抑制,胞膜对Ca2+通透性增加,导致细胞内钙超载,进一步加重细胞损伤.
(3)细胞生化紊乱
①氧化损伤:活性氧大部分是氧自由基,缺血-再灌注损伤时,ATP下降及酸中毒可使线粒体呼吸链处于还原状态;细胞内Ca2+浓度增高并激活多种磷脂酶、蛋白酶,均促进缺氧组织产生氧自由基.中毒性损伤时,肾毒性物质也可通过增加自由基与活性氧的生成或使其代谢障碍引起氧化应激性损伤.
②磷脂酶活化:肾缺血及毒性损伤时,血浆及组织内的磷脂酶被激活,作用于磷脂不同的部位,导致细胞膜及亚细胞器磷脂水解,影响酶和转运系统的功能.
(4)超微结构变化
①细胞骨架破坏:缺血可使肾小管微绒毛处factin减少,使与细胞骨架相连的Na+-K+-ATP酶减少;缺血-再灌注损伤还可使肾小管上皮细胞内另一些细胞骨架成分微管解聚、分节和排列紊乱,从而影响细胞骨架结构.
②细胞极性丧失:肾小管急性损伤时,因ATP缺乏、细胞内钙离子增加,活性氧降解细胞骨架蛋白,细胞骨架破坏、功能不全,造成小管管腔侧膜异常.上皮细胞极性发生改变,甚至消失,使各种蛋白质异常分布,而引发一系列紊乱.
(5)细胞凋亡:缺血再灌注可引起细胞坏死,也引起细胞凋亡.急性肾小管坏死时,远端小管更易发生凋亡,导致细胞凋亡的机制可能是多因素的,包括生长因子减少或细胞-细胞、细胞-基质信号紊乱.
3.细胞修复机制 缺血性急性肾小管坏死后存活的小管上皮细胞,具有很强的增生能力.缺血后肾小管的重塑过程,酷似正常肾的发生过程.研究发现,NGAL、白血病抑制因子、转录因子Ets-1和Wnt-4等参与肾早期发生的基因,也参与了肾小管的重塑,井在小管上皮细胞再生和修复过程中起重要作用.