慢性肾衰竭的发病机制
深入认识肾功能不全进展机制,延缓或阻断肾功能不全进展,是肾病学界迫切需要解决的问题与难点.当功能性肾单位数量减少后,残存的肾单位形态和功能上会出现代偿性变化,以维持肾功能在正常范围.如持续代偿、代偿过度,则残存肾单位可进一步毁损,肾功能逐步减退.一旦GFR降至正常的25%左右,即使解除原发疾病的始动因素,也不可避免地发生终末期肾衰竭.终末期肾病病理改变特征为肾小球硬化与肾间质纤维化.生理情况下,肾小球与肾功能存在精确的“管-球反馈”,维持正常的肾功能与内环境的稳定.病理情况下,两者也相互影响,互为因果.以肾小球病变为主者,在硬化的肾小球周围往往存在肾小管萎缩与间质纤维化;以肾小管病变为主者,在肾小管萎缩与间质纤维化病变的区域中往往也存在硬化的肾小球.介导肾小球硬化与肾小管间质纤维化的机制有所差异,但互相重叠,无法截然分开.
一、肾组织形态学改变及其发生机制
随着疾病进展,肾功能减退,绝大多数患者双肾的体积缩小.肾体积缩小与CFR下降呈正相关,这是判断患者是否患慢性肾衰竭的重要参数,也是区别于急性肾衰竭的重要标志.但少数情况下,即使到达终末期肾病,患者的肾体积并不缩小,甚至增大,如常染色体显性遗传性多囊肾病、糖尿病肾病、肾脏淀粉样变性等.
1.肾小球硬化 慢性肾衰竭进展常伴随进行性肾小球硬化,自20世纪70年代以来,大量研究表明,肾小球硬化分为不同的阶段.起始为肾小球内皮细胞损伤与炎症,继而肾小球系膜细胞增生和(或)活化,最后出现肾小球硬化与纤维化.起始肾小球硬化可能源于肾小球内皮细胞的免疫性或非免疫性(血流动力学与代谢性)损伤.如全身血压升高,可直接传递给自身调节能力受损的残余肾小球,使肾小球毛细血管内压升高,引发肾小球毛细血管内皮细胞损伤.内皮细胞受损后,丧失抗凝、抗感染、抗增殖特性,并获得促凝、致炎和促有丝分裂能力.内皮细胞受损后,释放抗凝物质、抗感染因子和表达细胞黏附分子.进而趋化血小板与炎性细胞(如中性粒细胞和单核细胞),单核细胞通过细胞与细胞间的直接相互作用或释放有丝分裂原与系膜细胞起反应.刺激系膜细胞增生,合成细胞外基质.此外,肾小球内皮细胞与系膜细胞凋亡失控,也参与肾小球硬化.
正常情况下肾小球系膜细胞具有收缩、吞噬与代谢功能,参与维持肾小球基底膜的完整性.肾小球系膜细胞病变时,大分子物质(包括脂质)在肾小球系膜区与内皮下积聚,可以导致肾小球透明变性、肾小球毛细血管腔狭窄,直至闭塞和肾小球硬化.在血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作用下,肾小球系膜细胞增生和产生致纤维化因子介导肾小球硬化.肾小球足细胞也参与肾小球硬化.肾小球足细胞缺乏再生能力,受损后从肾小球基底膜脱落,裸露的肾小球基底膜吸引包曼囊壁层上皮细胞,并与之反应,形成粘连.此外,肾小球基底膜裸露,促进蛋白尿的形成、增加炎性、有丝分裂性和致纤维性介质滞留.介导肾小管萎缩与间质纤维化,促进肾小球周围成纤维细胞浸润.
2.肾小管间质纤维化 间质病变程度与肾功能之间的关系,比肾小球硬化更加密切,肾小管间质纤维化涉及炎症、成纤维细胞增生、大量细胞外基质成分积聚,最终导致肾间质纤维化.小管上皮细胞并非是被动的受害者,在肾间质纤维化发生发展过程中起重要作用.在各种致病因素的作用下,受损的肾小管上皮细胞可以作为抗原递呈细胞、表达黏附分子、释放炎性介质、化学趋化因子、细胞因子和生长因子,最终使细胞外基质合成增加.受损的肾小球固有细胞,可释放大量的激素,如血管紧张素Ⅱ、生长因子和细胞因子刺激与活化肾小管上皮细胞,促进肾小管上皮细胞释放化学趋化物质(如补体成分、骨桥蛋白和MCP-1等),趋化炎性细胞.炎性细胞释放一系列生长因子,并与肾间质成纤维细胞作用,活化成纤维细胞.活化的成纤维细胞合成细胞外基质成分---胶原Ⅰ和胶原Ⅲ,肾间质细胞外基质成分积聚.基质金属蛋白酶组织抑制剂活化和纤溶酶原激活物抑制剂活化,进一步促进细胞基质成分的合成与降解失衡,有利于细胞外基质积聚,出现不可逆性肾间质纤维化.
3.血管硬化 与慢性肾衰竭进展相平行,但血管改变与全身高血压并不呈正相关.慢性肾衰竭早期并没有严重的高血压,但存在肾小动脉透明变性.入球小动脉透明变性在糖尿病肾病肾小球硬化发展中起重要作用,球后小动脉改变进一步加重了肾间质缺血与纤维化,肾小管周毛细血管病变、数量减少与功能障碍,可进一步加重肾间质缺血和纤维化.
二、肾功能不全进展机制假说(https://www.daowen.com)
1.肾实质减少与健存肾单位血流动力学的改变 1986年,Brenner等人提出慢性肾衰竭逐步发展的“二高学说”,认为在病变早期残存肾小球就出现血流动力学改变,其特点为肾小球毛细血管内压力增大(高压力)、血流量增加(高灌注)和单个GFR增高(高滤过)可介导肾小球毛细血管一系列损害,导致肾小球硬化,并逐步进展,GFR不断下降,最终进入终末期肾病.产生机制主要是残余肾单位的入球小动脉比出球小动脉扩张更加显著所致.在Wista大鼠部分肾切除和链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病模型中,应用微穿刺技术证实,残存肾小球入球小动脉扩张,肾血流盘增加以及肾小球毛细血管内静水压升高,GFR升高.通常残存肾单位GFR和肾血流量的代偿性增加与功能性肾单位数量减少程度成正比.后续的一系列动物实验发现,在肾小球高滤过与肾小球毛细血管高压力的动物模型中,肾素-血管紧张素系统抑制药对肾均有保护作用.由于缺乏可靠的非创伤性检测手段,在人体无法确定肾健存肾单位的数量,但组织病理学检查证实,在IgA肾病或局灶节段性肾小球硬化患者,在萎缩与硬化的肾小球与肾小管周围仍有健康的、肥大的肾小球.一系列大宗临床研究均证实,血管紧张素转化酶抑制药和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药,可延缓慢性肾衰竭,而且这一作用是独立于降压之外.因此,有理由相信在人类肾病患者,也同样存在肾单位血流动力学障碍.
2.脂质代谢紊乱 由于脂蛋白降解低下,高脂血症在慢性肾衰竭极为常见.高脂血症主要通过下列途径介导肾损害:①脂质在肾组织内沉积,肾小球足细胞与系膜细胞表面有低密度脂蛋白受体、载脂蛋白受体,可以捕捉脂蛋白.肾小球毛细血管内皮损伤,也可介导脂质在肾组织内沉积.肾小球系膜细胞摄取脂质后,可以通过释放活性氧而产生多种细胞因子,如血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板活化因子等,释放各种蛋白酶,促进内皮细胞促凝活性及肾小球内纤维素沉积、缩血管物质产生增加、舒血管物质产生减少等.②高脂血症介导肾小球内单核-巨噬细胞浸润.③高脂血症介导肾小球血流动力学紊乱.继发于慢性肾衰竭及肾病综合征患者的高脂血症,可加剧肾本身病变的进展.临床系列研究证实,通过饮食控制与使用他汀类药物、中药大黄等纠正脂质代谢紊乱,不仅可以延缓肾功能不全进展,而且还可以降低心脑血管并发症的发生.
3.矫枉失衡 慢性肾衰竭时,体内某些毒素的积聚,并非全部源于肾清除减少,而是机体为了纠正代谢失调,其结果又导致新的不平衡.如此往复循环,成为慢性肾衰竭进展的重要原因.当GFR降至30ml/(min.1.73m2)时,肾排泄磷减少,磷在体内积聚,引起高磷血症.后者通过降低肾1α-羟化酶的活性,降低1,25(OH)2D3水平,诱发低钙血症.机体为了纠正钙、磷代谢紊乱,甲状旁腺增生肥大,甲状旁腺激素分泌增加,导致继发性甲状旁腺功能亢进.继发性甲状旁腺功能亢进反过来又可加重高磷血症、低钙血症和1,25(OH)2D3缺乏,形成恶性循环.进而累及骨髓、心脑血管和造血系统.
4.巨噬细胞浸润 单核-巨噬细胞浸润是肾小管间质病变的重要病理特征.业已证实,巨噬细胞与肾固有细胞、细胞外基质相互作用,导致组织损伤,促使肾间质纤维化.巨噬细胞可以通过产生活性氧、一氧化氮和细胞因子,直接损伤肾固有细胞.此外.可以通过表达基质金属蛋白酶和血管活性肽,促进细胞外基质成分聚集和抑制血管生成.巨噬细胞可以通过TGF-β与肾小管上皮细胞相互作用,诱导肾小管上皮细胞转分化.
5.肾小管上皮细胞转分化 慢性肾病后期,病理改变特征是肾组织纤维化,以肾固有细胞进行性减少和细胞外基质沉积为特点,进而肾功能进行性减退.肾间质损伤程度是肾功能不全进展的主要决定因素,肌成纤维细胞表达α平滑肌肌动蛋白,是产生细胞外基质的主要细胞之一.研究发现,在肾纤维化过程中,14%～15%的肾间质成纤维细胞来源于骨髓,36%来源于局部TEMT,其余来源于成纤维细胞增殖,表明肾纤维化与局部TEMT密切相关.单侧输尿管梗阻大鼠模型研究显示,多西环素(doxycycline,商品名强力霉素)可以调节Smad7基因,特异性阻止TGF-β信号传导,具有抗肾纤维化作用.肝细胞生长因子能阻止TGF-β诱导肾小管上皮-肌成纤维细胞转化(TEMT),为强抗纤维化细胞因子.肝细胞生长因子治疗单侧输尿管梗阻大鼠模型,可明显减轻肾间质纤维化.
6.肾小管高代谢 肾单位毁损后,残存肾小管处于高代谢状态,近曲小管细胞增生、肥大,对钠离子重吸收增加,肾皮质氧耗量明显增加.体外应用离体肾灌注技术,体内应用磁共振技术,均证实残存肾组织氧耗量可增加3倍之多.1988年,Shrier等提出,残存肾小管对钠离子重吸收增加以及Na+-H+交换增加,不仅能激活蛋白激酶C,细胞内pH升高,还促使Na+-K+-ATP酶产生及利用增加,活性氧过量产生,脂质过氧化,由此造成组织损伤.活性氧可经激活核因子,合成与释放一系列致炎因子、细胞因子和化学趋化因子.在糖尿病大鼠与自发性高血压大鼠模型中,已证实氧化应激介质与一氧化氮合成酶表达上调.动物实验显示,抗氧化剂如维生素E等,可以减轻肾瘢痕形成、减少蛋白尿.
7.蛋白尿 是多种肾病的临床表现.长期持续的蛋白尿与慢性肾衰竭进展密切相关.动物实验与临床研究均表明,蛋白尿的量与性质是判断肾病进展和预后的重要指标.蛋白尿尤其是大量蛋白尿,可以通过介导肾小管上皮细胞释放蛋白水解酶,引起免疫反应、造成肾单位梗阻、促进氮质代谢产物产生以及对肾小管上皮细胞的直接毒性等多种机制,导致慢性肾间质纤维化,肾小管萎缩和疾病逐步进展.蛋白尿的产生激活了肾内补体级联反应,并通过形成补体膜攻击复合物和包括C3a在内的活性产物,与特异性受体相互作用,从而导致肾损伤.
8.肾间质缺血与肾小管周毛细血管丧失 肾间质浸润的巨噬细胞可以通过自分泌和产生抗血管生成因子、致纤维化因子和直接的细胞毒性,介导肾小管周毛细血管减少,直至其耗竭.肾缺血与缺氧可以刺激肾小管细胞与肾成纤维细胞产生细胞外基质、抑制胶原降解,从而促进肾间质纤维化.血管内皮生长因子可以恢复微循环、预防肾小管周毛细血管丧失、减少肾间质纤维化,以改善肾功能.