血液透析的抗凝方法
血液透析时,必须应用抗凝方法以防止血液在体外循环时发生凝固.抗凝是血液透析顺利进行的必要保证.血液透析时一方面应充分抗凝,以保证体外循环的血液不发生凝固,并阻止纤维蛋白原等附着于透析膜使透析清除率下降;另一方面应避免过度抗凝,以免引起或加重出血.故在进行血液透析前应对患者的凝血功能、有无出血倾向等做出全面评估,然后选择合适的抗凝方法.在血液透析过程中应密切观察体外循环中有无血液凝固,必要时做相应的凝血功能检查;对有出血倾向的患者尚应观察有无出血或出血加重情况.另外,不同抗凝方法有不同的不良反应,应注意及时防治.
大部分尿毒症患者存在出血因素,其可能的原因包括:①血小板黏附功能和聚集功能障碍;②部分患者凝血因子减少;③严重贫血引起血黏度显著下降.促红细胞生成素一方面能有效纠正贫血,另一方面还可促进血小板形成,从而部分纠正患者的出血因素.
尽管大部分尿毒症患者凝血功能低下,但也有部分患者存在高凝倾向.血纤维蛋白原水平和凝血因子的活性升高,同时纤溶活性亢进.另外,一些抗凝因子的血浓度下降,如抗凝血酶Ⅲ、游离蛋白S等.
一、血液净化治疗前评估
血液净化治疗前评估,包括评估患者的凝血状态和患者出血性疾病发生的风险.如有无血友病等遗传性出血性疾病;是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物;既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔等潜在出血风险的疾病;严重创伤或外科手术后24h内.评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险:如患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病;既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病;先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏等.
二、凝血指标的检测与评估
1.外源性凝血系统状态的评估 选择性检测凝血酶原时间(CPT)、凝血酶原活动度或国际标准化比值(INR).PT凝血酶原活动度和INR延长提示外源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常,或血中存在抗凝物质;PT凝血酶原活动度和INR缩短提示外源性凝血系统活化,易于凝血、发生血栓栓塞性疾病.
2.内源性凝血系统状态的评估 选择性检测部分凝血活酶时间(APTT)、凝血时间(CT)或活化凝血时间ACT.APTT、CT和ACT延长,提示内源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常,或血中存在抗凝物质;APTT,CT和ACT缩短,提示内源性凝血系统活化,血液高凝状态.
3.凝血共同途径状态的评估 如果患者上述各项指标均延长,则提示患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质.此时应检测纤维蛋白原(FIB)和凝血酶时间(TT),如果FIB水平正常,则提示血中存在抗凝物质或FIB功能异常.
4.血液高凝状态 外源性凝血系统、内源性凝血系统和共同途径的各项凝血指标均缩短,则提示患者存在血液高凝状态,易于发生血栓栓塞性疾病.
5.血小板活性状态的评估 检测全血血小板计数和出血时间(CBT),初步评估血小板功能状态.如果血小板数量减少伴出血时间延长,提示患者止血功能异常,易于出血;如果血小板数量增多伴出血时间缩短,提示血小板易于发生黏附、集聚和释放反应,易于产生血小板性血栓.如果患者伴有血浆D-双聚体水平升高,也提示血小板活化.
三、抗凝药的使用禁忌
1.肝素或低分子肝素
(1)患者既往存在肝素或低分子肝素过敏史.
(2)患者既往曾诊断过肝素诱发的血小板减少症(HIT).
(3)合并明显出血性疾病.
(4)对于血浆抗凝血酶Ⅲ活性<50%的患者,不宜直接选择肝素或低分子肝素,应适当补充抗凝血酶Ⅲ制剂或新鲜血浆,使患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性≥50%后,再使用肝素或低分子肝素.
2.枸橼酸钠
(1)严重肝功能障碍.
(2)低氧血症(动脉氧分压<60mmHg)和(或)组织灌注不足.
(3)代谢性碱中毒、高钠血症.
3.阿加曲班 合并明显肝功能障碍者不宜选择阿加曲班.
4.抗血小板药物 存在血小板生成障碍或功能障碍的患者,不宜使用抗血小板药物;而血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进的患者,则应加强抗血小板治疗.
四、抗凝药的合理选择
1.对于临床上没有出血性疾病的发生和风险,没有显著的脂代谢和骨代谢的异常,血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上,血小板计数、血浆部分凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高的患者,选择普通肝素作为抗凝药物.
2.对于临床上没有活动性出血性疾病,血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上,血小板数量基本正常;但脂代谢和骨代谢的异常程度较重,或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险的患者,选择低分子肝素作为抗凝药物.
3.对于临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向,或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者,选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物,或采用无抗凝药的方式实施血液净化治疗.
4.对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病,临床上心血管事件发生风险较大,而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者,每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗.
5.对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险,国际标准化比值较低,血浆D-双聚体水平升高,血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上的患者,每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗.
6.合并肝素诱发的血小板减少症或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下的患者,推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物,此时不宜选普通肝素或低分子肝素作为抗凝药.(https://www.daowen.com)
五、抗凝药剂量的选择
1.普通肝素
(1)血液透析、血液滤过或血液透析滤过:一般首剂量为0.3～0.5mg/kg,追加剂量为5～10mg/h,间歇性静脉注射或持续性静脉输注(常用);血液透析结束前30～60min停止追加.应依据患者的凝血状态个体化调整剂量.
(2)血液灌流、血浆吸附或血浆置换:一般首剂量为0.5～1.0mg/kg,追加剂量为10～20mg/h,间歇性静脉注射或持续性静脉输注(常用);预期结束前30min停止追加.实施前给予40mg/L的肝素生理盐水预冲、保留20min后,再给予生理盐水500ml冲洗,有助于增强抗凝效果.肝素剂量应依据患者的凝血状态变化调整.
(3)持续性肾替代治疗采用前稀释的患者:一般首剂量为15～20mg,追加剂量为5～10mg/h,静脉注射或持续性静脉输注(常用);采用后稀释法的患者,一般首剂量20～30mg,追加剂量8～15mg/h,静脉注射或持续性静脉输注(常用);治疗结束前30～60min停止追加.抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整;治疗时间越长,给予的追加剂量应逐渐减少.
2.低分子肝素 一般给予60～80U/kg静脉注射.血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者无需追加剂量;CRRT患者可每4～6小时给予30～40U/kg静脉注射,治疗时间越长,给予的追加剂量应逐渐减少.有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Ⅹa活性,根据测定结果调整剂量.
3.枸橼酸钠 用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者.枸橼酸浓度为4%～46.7%,以临床常用的4%枸橼酸钠为例,4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入,控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L;在静脉端给0.056mmol/L氯化钙生理盐水(10%氯化钙80ml加入到1 000ml生理盐水中)40ml/h,控制患者体内游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L;直至血液净化治疗结束.也可采用枸橼酸置换液实施.重要的是,临床应用局部枸橼酸抗凝时,需要考虑患者实际血流量和依据游离钙离子检测,相应调整枸橼酸钠(或枸橼酸置换液)和氯化钙生理盐水的输入速度.
4.阿加曲班 用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者,一般首剂量为250μg/kg、追加剂量为2μg/(kg.min),或2μg/(kg.min)持续滤器前输注;CRRT患者给予1～2g/(kg.min)持续滤器前输注;血液净化治疗结束前20～30min停止追加.应依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量.
5.无抗凝药 适用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT患者.血液净化实施前给予40mg/L的肝素生理盐水预冲,保留20min后,再给予生理盐水500ml冲洗;血液净化治疗过程中,每30～60分钟,给予100～200ml生理盐水冲洗管路和滤器.
六、抗凝治疗的监测
由于血液净化患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及并发症的不同,患者间血液凝血状态差异较大;因此为确定个体化的抗凝治疗方案,应实施凝血状态监测.
1.血液净化前和结束后凝血状态的监测 血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态,指导血液净化过程中抗凝药的种类和剂量选择;血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向.因此,血液净化前和结束后凝血状态的评估是全身凝血状态的监测.从血液净化管路动脉端采集的样本,由于血液刚从体内流出,因此各项凝血指标的检测可反映患者的全身凝血状态.
2.血液净化过程中凝血状态的监测 血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到药凝药影响的程度以及是否易于出血,因此,不仅要监测体外循环管路中的凝血状态,而且还要监测患者全身的凝血状态.从血液净化管路静脉端采集的样本,由于血液刚流过体外循环管路,因此各项凝血指标的检测可反映体外循环的凝血状态.血液净化过程中凝血状态的监测,需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测,两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态.
3.不同抗凝药的检测指标
(1)以肝素作为抗凝药:推荐采用活化凝血时间进行监测,也可采用部分凝血活酶时间进行监测.理想的状态应为血液净化过程中,从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍,治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT或APTT基本恢复治疗前水平.
(2)以低分子肝素作为抗凝药:可采用抗凝血因子Ⅹa活性进行监测.建议无出血倾向的患者抗凝血因子Ⅹa活性维持在500～1 000U/L,伴有出血倾向的血液透析患者维持在200～400U/L.但抗凝血因子Ⅹa活性不能即时检测,临床指导作用有限.
(3)以枸橼酸钠作为抗凝药:应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度;也可监测活化凝血时间或部分凝血活酶时间,从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍,而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT或APTT应与治疗前无明显变化.
(4)以阿加曲班作为抗凝药:可采部分凝血活酶时间进行监测.从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT维持于治疗前的1.5～2.5倍,而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本APTT应与治疗前无明显变化.
七、抗凝治疗的并发症与处理
1.抗凝不足引起的并发症 其主要包括:①透析器和管路凝血.②透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病.
(1)常见原因:①因患者存在出血倾向而没有应用抗凝药.②透析过程中抗凝药剂量不足.③患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏,而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物.
(2)预防与处理:①对于合并出血或出血高危风险的患者,有条件的单位应尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物,采用无抗凝药时应加强滤器和管路的监测,加强生理盐水的冲洗.②应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估和在监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上,确立个体化的抗凝治疗方案.③有条件的单位应在血液净化治疗前检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ的活性,以明确是否适用肝素或低分子肝素.④发生滤器凝血后应及时更换滤器;出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗.
2.出血
(1)常见原因:①抗凝药剂量使用过大.②合并出血性疾病.
(2)预防与处理:①血液净化实施前应评估患者的出血风险.②在对患者血液透析前和过程中凝血状态检测和评估的基础上,确立个体化抗凝治疗方案.③对于发生出血的患者,应重新评估患者的凝血状态,停止或减少抗凝药物的剂量,重新选择抗凝药物及其剂量.④针对不同出血的病因给予相应的处理,并针对不同的抗凝药给予相应的拮抗药治疗.肝素或低分子肝素过量可给予适量的鱼精蛋白;枸橼酸钠过量补充钙制剂;阿加曲班过量可短暂观察,严重过量可给予凝血酶原制剂或血浆.
3.抗凝药本身的药物不良反应
(1)肝素诱发的血小板减少症(HIT).①病因:机体产生抗肝素-血小板因子复合物抗体所致.②诊断:应用肝素类制剂治疗后5～10d内血小板下降50%以上或降至100X109/L以下,合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见)以及HIT抗体阳性,可以临床诊断HIT.停用肝素5～7d后,血小板数可恢复至正常则更支持诊断.③治疗:停用肝素类制剂,并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗,预防血栓形成.发生HIT后,一般禁止再使用肝素类制剂.在HIT发生后100d内,再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT.
(2)高脂血症、骨质脱钙.①病因:长期使用肝素或低分子肝素所致.与肝素相比,低分子肝素较少发生.②预防与处理:在保障充分抗凝的基础上,尽可能减少肝素或低分子肝素剂量;对存在明显高脂血症和骨代谢异常的患者,优先选择低分子肝素;给予调脂药物、活性维生素D和钙剂治疗.
(3)低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒.①病因:枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长,或患者存在电解质和酸碱失衡.②预防与处理:采用无钙、无碱、无钠的置换液.治疗过程中密切监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量.低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒发生后应改变抗凝方式,并调整透析液和置换液的成分,给予积极纠正.
血液透析中:理想的抗凝药具有以下特点:①用量小,维持体外循环有效时间长;②不影响或改变透析器膜的生物相容性;③抗血栓作用强而抗凝血作用弱;④药物作用时间短,且抗凝作用主要局限于透析器内;⑤监测方法简便、方便;⑥过量时有拮抗药;⑦长期使用无严重不良反应.