糖尿病的分类诊断
一、成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）
1．定义 成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults，LADA）是从T2DM患者中筛选出来的T1DM，是T淋巴细胞介导自身免疫性疾病。这类患者有以下特点：①疾病性质属自身免疫性，为T1DM；②起病晚，成年方出现；③起病方式缓慢，有较长阶段，至少6个月呈非胰岛素依赖状态，以区别于一般认识的多在儿童或青少年急性起病、迅速呈胰岛素依赖状态的T1DM。LADA与经典的T1DM一样具有HLA易感基因、胰岛自身抗体和胰岛素分泌缺乏等特点，不同之处在于LADA的胰岛B细胞所受免疫损害呈缓慢性发展，使得患者在早期临床表现与T2DM相似，具有一定的胰岛功能，可以在相当一段时间内不依赖胰岛素治疗。研究提示，LADA在病程的某一阶段胰岛功能以不同速度进行性减退，直至成为胰岛素依赖。而且其发病年龄越轻、BMI越小者其胰岛功能下降得越快，年轻发病者B细胞功能呈线性、快速衰竭，而年长者其进展速度明显减慢；BMI亦呈类似规律，这也是英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的研究结果所提示的。
2．临床表现及诊断 LADA多表现为口服降糖药无效，C肽水平逐渐降低，需依赖胰岛素治疗才能生存，谷氨酸脱羧酶抗体（glutamate decarboxylase antibody，GAD－Ab）和（或）胰岛细胞抗体（isletcell antibody，ICA）阳性。
对于LADA的诊断，目前尚无统一标准，可从临床代谢特征、免疫病理标志和易感基因等3方面加以探讨。患者就诊时多有多饮、多食、多尿、消瘦或低体重（BMI＜21kg／m2）、发病6个月后自发酮症、较早出现磺脲类降糖药继发性失效、空腹血C肽＜0．3nmol／L和（或）胰升糖素刺激后6min（或餐后2h）血C肽＜0．6nmol／L等临床代谢特点，但其独立诊断LADA的准确概率也只有0．3～0．5，这说明上述临床代谢特点只提供LADA诊断的线索，不能作为诊断的依据。至于易感基因，国内外均报道LADA患者T1DM易感基因频率较高，这些人类易感基因决定了T1DM患者的遗传易感性，易感个体对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛细胞破坏，以致胰岛素不足，遂发生T1DM。但LADA的HLA基因型呈现种族差异，与儿童期起病的典型T1DM不完全相同，且与正常人群有重叠，因此易感基因也不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。目前认为最具诊断价值者为血清胰岛细胞自身抗体测定。T1DM是一种以免疫异常为主的疾病，在临床发病前多年已存在自身免疫性胰岛炎。在T1DM高危人群和T1DM早期均可检出多种抗体，如GAD和ICA等，这些免疫标志物的检测对T1DM的诊断有重要价值，其联合检测具有互补性，可大大提高了阳性率，这对T1DM早期发现，指导干预治疗与糖尿病分型等有重要意义。LADA是成年人迟发性自身免疫性糖尿病，早期在临床表现上与T2DM无明显差异，借助于GAD和ICA的检测有利于及早从T2DM中识别。
这些免疫学标记中，诊断LADA测定GAD抗体要优于ICA。GAD－Ab不仅为临床分型提供重要依据，而且可用来预测患者未来对胰岛素的依赖情况。ICA在初发T1DM患者中的检出率约70%，并且随病程的延长而降低。一般20年后阳性率约8%，这可能随疾病发展抗原刺激减少有关。T2DM患者ICA阳性说明以后可能产生严重的胰岛细胞损害，因此ICA被认为无糖尿病或T2DM向T1DM发展的一个标志。
综上所述，我国周智广教授综合提出LADA早期（非胰岛素依赖阶段）的诊断依据供参考：①发病年龄＞15岁而发病6个月内无酮症发生；②发病时非肥胖；③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；④具有T1DM易感基因；⑤胰岛B细胞自身抗体［GAD、ICA和（或）胰岛素自身抗体等］阳性；⑥排除线粒体基因突变糖尿病及年轻起病成人型糖尿病（MODY）。
具备第①点加上②、③、④点中任何一点则疑诊，具备①、⑤、⑥3点可确诊。起病年龄暂划为＞15岁，是基于国际上有将＜15岁或≥15岁起病的T1DM称为儿童起病型或成年起病型T1DM的惯例，且糖尿病患者ICA或GAD－Ab阳性率有随年龄增长而降低的趋势，因此这样划分可早期发现和处理更多的病例。暂提出发病后至少6个月内无酮症发生，是为了与成人急性起病的自身免疫性T1DM区别，而在WHO糖尿病分型新建议中并无明确的时间界限。
鉴于LADA患者的胰岛B细胞功能在早期诊断后3～5年呈相对稳定状态，可尽早行干预治疗以延缓胰岛功能的衰退速度。在临床工作中选择不同的治疗方案对LADA患者B细胞功能减退的速度将会产生不同影响，一般高滴度GAD－Ab、发病年龄轻、病程长及男性是LADA患者胰岛功能衰减的危险因素，故对于这类患者应积极采取适当的干预治疗。
二、年轻起病成人型糖尿病
1．年轻起病成人型糖尿病的含义 年轻起病成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY），1975年由Fajans和Tattersall依据1950年以来系列报道分析，将此型具有发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点的T2DM病命名为MODY。1985年WHO的分类属T2DM的一种亚型。近来随着分子遗传学的进展以及对糖尿病病因和发病机制的深入研究，1997年ADA和1999年WHO糖尿病专家报道，对临床高血糖疾病提出了新的病因学分型，将其归类为特殊型，属染色体显性遗传的单基因遗传病，占T2DM的2%～5%，主要是由于胰岛B细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能障碍所致，B细胞功能常随着病程的延长而逐渐衰竭，而胰岛素抵抗不是其致病因素。
2．MODY的诊断及其鉴别
（1）诊断标准。MODY的临床表现，与一般T2DM相似：葡萄糖刺激后的胰岛素－C肽反应较低；肥胖比同龄普通人多，而比一般T2DM患者少。以其诊断指标，按Mo－han等人提出的根据为：①诊断糖尿病的年龄＜25岁；②至少5年内不需用胰岛素控制；③无酮症倾向；④血浆C肽水平≥0．3nmol／L，葡萄糖刺激后≥0．6nmol／L；⑤有三代或三代以上显性遗传家族史。主要诊断指标是①和⑤两条。尤其是第5条是区别T2DM的关键。
（2）鉴别诊断。与常见的T2DM的区别在于以下几点。①发病年龄：前者（MODY）年轻，为青少年（＜25岁），后者为中、老年（多＞40岁）；②家族三代遗传史：前者常有，后者罕有；③基因变异：前者为单基因缺陷，后者为多基因异常，尚未完全阐明；④病理生理：前者为B细胞功能缺陷，后者为胰岛素抵抗和（或）B细胞功能异常；⑤环境因素：前者不明显，肥胖者少见，后者明显，肥胖者多见；⑥糖代谢障碍：前者一般较轻，随病型而异；后者明显，随病情轻重而异。遇可疑病例应做基因诊断鉴别。MODY与T1DM和T2DM的区别见表5－3。
表5－3 MODY与T1DM和T2DM的区别
3．MODY的遗传变异类型及临床特点 自20世纪50年代Fajans报道首例美国MODY家系以来，其他国家相继有不少报道。对常染色体遗传特点早已证实。20世纪90年代以来，又不断证实本病不单是一种遗传基因变异所致，而且存在遗传异质性。截至1999年已确定的MODY至少有6种基因突变型。
各型MODY共同表现主要是发病年龄早（＜25岁）和均有胰岛素分泌异常。而由于基因变异部位不同，即遗传基因的异质性又导致各型临床表现不同。
（1）MODY1：MODY1是1991年确认位于染色体20q12～13．1上的肝细胞核因子HNF－4α基因突变所致。HNF－4α在肝、肾和肠中有很高的表达，在胰岛细胞和胰岛素瘤中也有表达。HNF－4α是肝基因表达的重要调节因子，而且对HNF－1α的活化有重用，HNF－1α反过来对大量肝特异性基因的表达有活化作用，其中包括涉及葡萄糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因。HNF－4α在肾、肠和胰岛细胞的表达提示它在这些组织基因表达的特异性调节中同样起着重要作用。
其最早报道见于美国RW家系，发生频率美国报道占5%，发病年龄较晚（年轻人）。临床特点是糖尿病一般较轻（餐后高血糖为主，此与MODY2不同），但有相当患者由于B细胞对血糖上升刺激分泌反应进行性降低，导致进行性糖代谢障碍，30%～40%的患者常需要胰岛素治疗。可伴脂代谢异常，约有50%的患者出现血清三酰甘油下降，25%的患者血清载脂蛋白AⅡ、CⅢ和脂蛋白（a）水平下降，以及血管并发症，尤以微血管并发症，特别是视网膜和肾病变最常见。
（2）MODY2：MODY2是一种高外显率的常染色体显性遗传病，是MODY中最常见的疾病，几乎所有的人种和种族中都有发现，为葡萄糖激酶基因（GCK）突变有关。1992年首先在法国MODY家系中确定，突变基因位于染色体7p13～15的7号外显子无意义突变。GCK是调控糖代谢的关键酶，在B细胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突变致GCK活性减低，B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应降低以及餐后肝内糖原合成减少，从而发生空腹高血糖。发生频度（UK%）为12．5。(https://www.daowen.com)
GCK基因突变点至今约有不同130种被发现与MODY2有关，但其临床表现相似。高血糖发生早（儿童期），有的出生后即可发现，诊断最小年龄为1岁。病情多不严重。病程经过良好，甚至终身无糖尿病症状，这可能是由于轻度高血糖引起B细胞内野生型GCK等位基因的表达增多，使胰岛素分泌增多。且很少合并血管并发症，大多不需特殊治疗，约2%的患者用胰岛素治疗。
（3）MODY3：属转录因子HNF－1α基因突变，1996年在法国非GCK MODY家族中确认，突变基因位于染色体12q24区域。HNF－4α与HNF－1α同属一类转录因子，故MODY1和MODY3的病理生理机制非常相似，其临床表现也相似。但不同的是，研究报道显示，MODY3也是MODY中较常见的类型，为欧洲白种人最多见的遗传突变型。MODY3患者有肾小管重吸收糖功能障碍，肾糖阈降低，故患者早期即有明显多尿、多饮。此外，HNF－1α转录因子可改变一些其他基因在不同组织（肝、肾和胰）的表达，可累及胰外器官。
（4）MODY4：MODY4有位于13号染色体上的胰同源区转录因子IPF－1基因突变。该基因也是一种转录因子，是调控胰岛素和生长抑素基因的转录、胰腺早期发育起重要作用，并调节B细胞特异性基因，主要导致胰岛素的基因表达障碍。临床特点是纯和突变者可出现先天性胰腺发育不全，导致新生儿糖尿病。杂和突变者发病年龄较晚，平均35岁（青年人），葡萄糖钳夹试验提示胰岛素分泌功能严重受损。糖尿病较轻，无酮症和其他胰岛素缺乏表现。罕有并发症。一般用饮食调控和口服降糖药治疗。
（5）MODY5：系HNF－1β基因突变，突变基因位于染色体12q，也是一种移码基因突变。1998年Horika wa等和Nishigori等在日本首先报道。在MODY中较少见，发病年龄＜35岁，发生频率在英国为2．5%。其高血糖轻重程度不一，治疗酌情施行。特征性表现为同时存在糖尿病和肾囊肿（发育不良性肾小球囊性病变），甚至出现非糖尿病性肾功能不全。女性患者还可出现生殖器异常，如阴道发育不全、子宫未发育或双角子宫。
（6）MODY6：系由NeuroD1／BETA2基因突变，突变基因位于染色体2q，是转录因子6HLH家族的组织特异性成员，在胰岛、小肠和脑表达，是已知的胰岛素基因转录的调控因子，且受高度特异性机制调控，是胰岛B细胞形态发育或分化所必需。1999年Malecki等报道，目前有关NeuroD1／BETA2基因突变引起T2DM的报道仅有2个家系，是由2个不同突变位点引起。一个突变（R111L）引起NeuroD1蛋白与胰岛素基因启动子区的结合障碍；另一个突变（206＋C）是单碱基插入产生移码突变，影响NeuroD1蛋白正常形成，阻断胰岛细胞分化，并使有功能的胰岛B细胞数目减少。
研究者发现R111L突变的糖尿病临床表现较206＋C突变者轻。R111L突变者体型较胖，血清胰岛素水平相对较高。而206＋C突变者无肥胖，血清胰岛素水平较低。故MODY6患者糖尿病轻重不一，其发病年龄为青年，发生频度在英国为2%，可发生糖尿病并发症（肾病、视网膜病）。
除上述6种MODY外，随着研究的不断深入，可能有更多MODY及其相关基因突变被发现，近来有报道日本学者在一糖尿病家族中发现了Islet－1基因突变，即Q310X无义突变，并认为该基因突变可能是MODY7发生的原因。Islet－1也是一转录因子，是惟一与胰岛素基因增强子结合的转录因子，在胰岛细胞形成过程中起重要作用。此外HNF23β和HNF26可能也是MODY的候选基因。
总之，MODY是有别于T1DM和T2DM的一种异质性单基因疾病，属B细胞功能异常的遗传缺陷性特殊类型糖尿病。MODY从发病年龄、临床表现到治疗有其自身特征。上述6种是迄今为止所报道的MODY遗传变异型，但并不是所有调控胰岛素基因的转录因子突变都能引起MODY。临床上，疑诊MODY者可进一步做基因鉴定来确定诊断及分辨与其相关的基因突变类型。
三、内分泌疾病
糖尿病或糖耐量异常在许多内分泌疾病中均可能出现，其中由嗜铬细胞瘤和肢端肥大症引起的糖尿病相对较重，而甲状腺功能亢进和库欣综合征引起的糖尿病一般相对较轻，有时不易与原发性糖尿病区别。
生长抑素瘤及醛固酮瘤诱发的低血钾可引起糖尿病，部分可能为胰岛素分泌抑制所致。
嗜铬细胞瘤主要是过多的儿茶酚胺抑制胰岛素的分泌引起糖代谢异常，促进胰高糖素的分泌。过多的儿茶酚胺也引起游离脂肪酸增加，肝磷酸化酶活性增加。
甲状腺功能亢进引起的糖代谢异常，主要是在甲状腺功能亢进状态下增加了糖从消化道的吸收，应用糖皮质激素或库欣综合征引起的糖尿病，主要是由过多的糖皮质激素刺激糖异生，抑制糖的利用，降低肌细胞糖的磷酸化。同时，糖皮质激素使脂肪动员增加，糖代谢被增加的游离脂肪酸阻碍。这些被认为是末梢组织对胰岛素利用降低，特别是胰岛素受体后的障碍。
肢端肥大症时，糖利用障碍是由生长激素分泌增加，造成脂肪动员增加，对胰岛素敏感性降低，这些也可引起胰岛素抵抗，胰岛素受体后障碍。
四、胰腺疾病及肝病
急、慢性胰腺炎，胰腺损伤，胰腺切除，胰腺肿瘤，涉及胰腺的肾上腺瘤，既有胰岛的破坏，又有胰外分泌障碍。由于胰腺储备能力较大，当胰腺有广泛病变时才可引发糖尿病。囊性纤维化，血色病也可损伤B细胞及胰岛素的分泌。纤维钙化性胰腺病可有腹痛，并向背部放射。
慢性肝炎、肝硬化时引起的糖耐量异常的较为常见，急性肝炎时引起糖耐量异常的较少，肝病时，肝对糖的摄取减少，对胰岛素敏感性低下，糖处理能力低下。此外，其他由肝病引起的有关糖代谢激素的异常也是引起糖代谢异常的因素。