药物治疗——口服药物治疗

第五节　药物治疗——口服药物治疗

随着T2DM的患病率不断增高，对其发病机制的研究不断深入，T2DM的发病主要由于胰岛素抵抗伴有不同程度的胰岛素分泌不足有关。这为新型降糖药物的开发与研制提供了明确的途径。近5年来将降糖药物根据其药理作用分类，现有胰岛素分泌促进药，如传统的磺脲类药物以及新研制的格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等；胰岛素分泌与释放快速促进药，如瑞格列奈、那格列奈，均可选择性地与胰岛B细胞上特异性受体结合，刺激胰岛素第一相分泌增加，为餐时血糖调节药。因其能与受体自行快速解离，半衰期短，不会导致高胰岛素血症而发生低血糖，显著降低餐后高血糖，保护胰岛B细胞功能，提高了药物的安全性和患者对药物的依从性。

近年来，研究报道T2DM的发病的始动因素为脂代谢异常所致的胰岛素抵抗，称其为糖脂病。胰岛素抵抗是由于FFA水平增高所致周围组织对胰岛素的敏感性降低。因此而研制、开发并经临床应用的药物有罗格列酮、吡格列酮，均可显著降低胰岛素抵抗，降糖、降脂效果显著，心血管并发症的发生率也随之降低。

总之，新型降糖药的研制与开发蓬勃发展，对T2DM的降糖药的临床应用，糖尿病的防治与康复带来新的希望。

为了合理地选用降糖药物并能达到理想疗效、安全性和患者的依从性更好，必须在对T2DM患者进行饮食、运动治疗的基础上，选用合适的降糖药。在应用降糖药物前，必须明确了解病史、糖尿病发病年龄、病程、身高、体重、计算体重指数，腰围、臀围以及腰臀比（WHR），空腹血糖（FPG）及餐后血糖（2hPG），心、肝、肾（包括微量白蛋白尿）功能，眼底等，有无心血管、肾、视网膜并发症。

由于T2DM的发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足有关。因此，对每一位T2DM患者应进行OGTT或馒头餐胰岛素－C肽释放试验。根据FPG、空腹胰岛素可算出胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数，以便更好地选择合适的降糖药。

一、磺脲类（SU）

（一）作用机制

1．磺脲类药物与胰岛B细胞膜上特异性受体结合后，关闭ATP敏感性K＋通道，抑制K＋从细胞内向细胞外流，抑制强度以瑞格列奈最大，格列本脲（优降糖）次之，那格列奈最弱。细胞内K＋使B细胞质膜除极，导致电压依赖性Ca2＋通道的开放，触发细胞外Ca2＋流入细胞内，使B细胞内Ca2＋浓度升高，致含有胰岛素的小囊泡向B细胞表面移动，并释放胰岛素；在脑组织，磺脲类药物则促进GABA的释放，见图6－1。

2．磺脲类药与B细胞膜受体结合，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP与三磷酸肌醇水平升高，又促使细胞内储存的Ca2＋释放，胰岛素分泌的第一相得以改善。

3．磺脲类药增强胰岛素B细胞对其刺激物的敏感性，由此可加强胰岛素分泌的第二相水平。

4．胰外作用：①减少肝对胰岛素的清除率，增加外周组织中胰岛素浓度；②改善外周组织胰岛素的敏感性，加强胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取和利用，增加外周靶细胞胰岛素受体数量和胰岛素与受体的亲和力，增加肌细胞糖的转运和GLUT1、GLUT4的表达及增加肌细胞中糖原合成酶的活性；③增加脂肪细胞中的葡萄糖的转运和脂肪合成；④使肌糖原合成增加；⑤增强肝细胞对胰岛素的反应性，减少胰岛素的代谢清除率，减少肝糖异生，降低血糖；⑥降低血小板聚集与黏附作用，改善血黏度和微循环，减少血管并发症的发生与发展。

格列齐特（甲磺吡脲，gliclazide）可降低氧化应激引起的血小板聚集，此药具有氧自由基清除的能力，而且这种作用与其降糖作用无关，这一作用被认为与抑制0－联茴香胺的光氧化作用有关。用电子旋转共振光谱法证明，格列齐特可清除O－2和OH－作用，故可用于防治由于蛋白质和脂质变性引起的糖尿病并发症。

高浓度磺脲类药物还可抑制肾上腺嗜铬细胞释放儿茶酚胺。作用于脂代谢的乙酰辅酶A－胆固醇乙酰转化酶，使血游离胆固醇稍升高，但对总胆固醇水平无影响。

不论在何种血糖浓度条件下，磺脲药物还可增加胰岛D细胞内的Ca2＋浓度（机制与B细胞相同），但对A细胞无作用，因为B细胞膜和D细胞膜含有磺脲类药物的受体，而A细胞膜上没有。在脑组织中，磺脲类药物促进GABA释放。

（二）种类及用法

最早使用的第一代磺脲类降糖药有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因其作用时间长、易出现低血糖、不良反应大，现临床上较少用。第二代磺脲类按其降糖作用强弱依次为格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡达）、格列波脲（克糖利）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）。第二代比第一代作用强，而且耐受性好，广泛用于临床，除降糖作用外，还有减少血小板聚积、改善血黏度和微循环作用。其中，格列本脲降糖作用快、作用最强，但易出现低血糖，其代谢产物50%～55%经肾代谢，且仍有生物活性，肾功能不良者易致低血糖，因此老年糖尿病患者应慎用；格列吡嗪为短效制剂，经肾排泄，低血糖反应较少；格列齐特除了降糖作用外还可减少血小板的聚集和降低血液黏滞度；格列喹酮能提高肾小球的滤过率，降低尿蛋白，降低血、尿β2－MG，还可改善肾血流量，其代谢产物无活性，95%由胆汁排出，只有5%经肾排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。第三代磺脲类类代表为格列美脲，除了刺激餐后胰岛素的分泌、但空腹胰岛素水平增加不明显，还可增加葡萄糖转运蛋白Ⅳ的作用，该药用量少，较少引起低血糖，体重增加也较少，降糖作用强且安全性大，适用于老年人和肾功能不全患者。

磺脲类药物作用见表6－2。

（三）适应证

磺脲类主要适用于T2DM患者。年龄＞40岁，病程＜5年，体重在理想体重的110%～160%，过去未用过胰岛素或每日用量＜40U则能达到满意控制，空腹血糖＜10mmol／L（180mg／dl）的糖尿病患者用磺脲类药物后可能效果较好。

（四）禁忌证

磺脲类药物不宜用于下列情况：①严重肝、肾功能不全；②非酮症高渗性昏迷、酮症酸中毒；③严重急性感染、大手术及创伤时宜用胰岛素治疗；④糖尿病妊娠和哺乳期。老年人要小心应用，以选用作用时间较短的药物如格列吡嗪为宜，剂量不宜过大。患者应该禁酒，因为乙醇可诱发或加重空腹时磺脲类的降糖作用而发生低血糖症。

（五）不良反应

常见的不良反应有低血糖、消化道反应，少见的不良反应有肝功能损害、过敏、骨髓抑制。不良反应通常与剂量大小及与双胍类药合用有关。与下列药物同用易发生低血糖：阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、青霉素、环磷酰胺、乙醇、β受体阻滞药、可乐定、利舍平、麦角胺、氨茶碱、呋喃唑酮、甲硝唑、苯丙酸诺龙、甲巯咪唑等。低血糖一般在用药开始的4个月内易发生。有报道磺脲类药物干扰纤溶过程，胰岛素原水平的增加也伴有纤维蛋白溶酶原活化抑制因子－1（PAI－1）的增加，PAI－1是纤维蛋白溶解抑制药，PAI－1增加易发生冠心病。因此，长期应用磺脲类药有可能增加T2DM心血管事件的病死率。但UKPDS研究结果否定了这一结论。

Hemer等观察404例糖尿病患者应用胰岛素、磺脲类药物和各种降血压药物患者低血糖的发生率，并以同期的1　375例非糖尿病患者作对照，低血糖在糖尿病患者中的发生率较对照组高10%。糖尿病患者用ACE抑制药降压者的低血糖发生率增加5倍，但β受体阻滞药无这种协同作用。格列本脲对心肌细胞的K＋通道有阻滞作用，改变心肌细胞的电生理而引起Q－T间期延长及其相关的心律失常。此外，Holstein等曾报道2例因磺脲类药物导致严重低血糖症并发偏瘫、失语的老年患者。故在老年人中要特别注意防止低血糖的发生。

磺脲类药物可减少嗜酸性粒细胞的存活时间，其作用机制与利多卡因相似。格列本脲可阻滞嗜酸性粒细胞（存在磺脲类受体）过氧化物的生成，这一不良反应有可能被用来治疗嗜酸性粒细胞相关性疾病（如哮喘及其他变态反应性疾病）。

多数磺脲类药物，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲及格列吡嗪对胃酸分泌和胃蛋白酶活性无明显作用，但格列喹酮对胃酸和胃蛋白酶分泌有显著刺激作用，故有消化性溃疡患者禁用格列喹酮。

亲脂性磺脲类药物在抑制肝糖输出的同时，还对线粒体的氧化磷酸化有解耦联作用，但格列本脲和格列喹酮等药物在通常的治疗浓度下对线粒体的生物能量生成无明显影响，如患者存在肝、肾功能不全或用量过大时要注意这一不良反应的发生；或者在合用β受体阻滞药时更要特别注意两药同一不良反应相加带来的危险，因为β受体阻滞药对肝、肾细胞的线粒体生物氧化有抑制作用。

以上不良反应多发生在用药6～8周时。药物不良反应通常与剂量大小有关。必须注意在应用磺脲类药物治疗前、后查血象和肝、肾功能，服药后如有血象及肝、肾功能恶化，应改用其他种类的降糖药或应用胰岛素治疗。

（六）磺脲药物失效

1．原发性失效　糖尿病患者过去从未用过磺脲类药物，应用足量的磺脲类药物1个月后未见明显的降糖效应，称为原发失效，发生率为20%～30%，其原因可能有缺乏饮食控制，严重的胰岛B细胞功能损害等，治疗是在饮食控制基础上改用胰岛素或改用α－糖苷酶抑制药治疗。

2．磺脲类继发性失效　糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖不能控制，甚至无效。判定标准是每日应用大剂量磺脲类药物后（如格列本脲15mg／d，疗程3个月）空腹血糖仍＞10mmol／L，HbA1c＞9．5%，称为继发失效，其发生率为20%～30%，年增长率为5%～10%。

其发生与胰岛B细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。其他因素有：①饮食控制不佳，活动量过少；②磺脲类药物剂量不够或吸收障碍；③同时服用了升高血糖的制剂如糖皮质激素等；④存在应激反应；⑤心理因素等；⑥病例选择不当。Brownt等总结10年中近2　000例T2DM的口服降糖药使用效果，发现继发性失效多发生于用药后1年内，以后的发生率与使用时间无明显关系，但80%的口服磺脲药患者以后均停用或加用其他药物。

继发性失效的处理方法是：①加用胰岛素治疗。可在早、晚餐加用中效胰岛素（NPH）或三餐前加用胰岛素或睡前（9时）加中效胰岛素。②加用二甲双胍0．25g，每日3次。③加用α－糖苷酶抑制药，如阿卡波糖50～100mg，每日3次，进餐时服用。④改用胰岛素治疗。先行胰岛功能测定，若B细胞功能差，则应改用胰岛素治疗，亦可加用二甲双胍或阿卡波糖。⑤消除上述引起继发磺脲类药失效的因素，如饮食控制、增加运动等。

（七）磺脲类药物与其他药物的联合应用

1．磺脲类药物与胰岛素合用　许多研究结果表明，磺脲药与胰岛素合用治疗T2DM可提高单独应用的疗效。Johnson等分析MEDLINE资料库（1980—1992）的英文文献，在43篇报道中，16个研究符合统一分析的标准要求。结果显示，两药合用对血糖控制、血HbA1c、每日胰岛素需要量、内源性胰岛素分泌等的效果较单独治疗好，磺脲类药物与胰岛素合用特别适合于单独一种治疗效果欠佳或发生原发性与继发性磺脲类药物失效患者，或老年患者需长期治疗者。防止体重增加的效果也很明显。继发性磺脲类药物失效者还可于早餐前单次注射长效胰岛素（或每日2次注射中效胰岛素）来控制血糖。

2．磺脲类药物与双胍类药物合用　此两种药物由于作用机制不同，合用时具有减轻胰岛素缺乏及胰岛素抵抗程度、减少不良反应、降低药物失效发生率和加强降血糖作用等优点。

3．磺脲类药物与其他药物合用　磺脲类药物尚可与α－糖苷酶抑制药、噻唑烷二酮等及其他胰岛素增敏药合用，均可取得较好疗效。

二、胰岛素快速释放促进药（胰岛素促泌药）

近年来通过胰岛素分泌与释放的细胞信号转导的深入研究，已在临床应用的新型胰岛素快速释放促进药：①苯甲酸衍生物，瑞格列奈；②苯丙氨酸衍生物，那格列奈；恢复了AIR使餐后血糖能得以早期控制。由于餐后高血糖是心血管并发症的独立危险因素，应用此类药物可以降低和防治心血管病并发症的发生和发展。同时，此类药物作用迅速，为时短暂，极少引起低血糖症的发生和危害。且避免了长时间对B细胞的刺激所造成的胰岛B细胞功能逐渐衰竭。现已在临床迅速推广应用。

（一）瑞格列奈

1．作用机制　刺激胰岛素早期释放，是一种模拟正常生理性胰岛素释放的制剂，一种餐时血糖调节药，因而能降低餐后高血糖。由于其只在一定浓度的葡萄糖介导下，才能发挥其刺激胰岛素释放的作用，且作用迅速短暂，故不引起低血糖。药物起效迅速，在口服后30min，血浆峰值在1h，半衰期1h，作用时间短。药物主要通过肝代谢为非活性产物，主要通过胆－粪排泄，不影响肾功能。不在体内蓄积。

2．药动学　瑞格列奈片经胃肠道快速吸收，导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1h内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4～6h内被清除。血浆半衰期约为1h。瑞格列奈片与人血浆蛋白的结合＞98%。瑞格列奈片几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分（＜8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于1%。

3．适应证　特别适用于进食时间不规则的T2DM伴餐后高血糖症患者，肾功能仅有轻、中度不全者。既可单独用于未经治疗或因其他药物疗效不佳的T2DM患者，也可与非胰岛素分泌促进药联合应用。

4．用法　瑞格列奈（诺和龙）片剂：初始剂量为0．5mg，餐前10min服用，每日3次。进餐时服药，不进餐不服药。必要时可增至2mg／d。在老年、轻中度肾功能不全和轻度肝功能不全患者中，无需调整剂量。可与双胍类、葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药联合应用。

5．禁忌证　①已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者；②T1DM患者；③伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤8岁以下的儿童；⑥严重肾功能或肝功能不全的患者；⑦与CYP3A4抑制药或诱导药合并治疗时。

6．不良反应　①低血糖：这些反应通常较轻微，通过给予糖类较易纠正。若较严重，可输注葡萄糖。②已知血糖水平的改变可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。只有极少数病例报告瑞格列奈片治疗开始时发生上述的视觉异常，但在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈片的病例。③临床试验中有报道发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其他口服降血糖药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。④个别病例报告用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的患者极少。⑤可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。由于化学结构不同，没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。

7．注意事项　①肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量。②同其他大多数口服促胰岛素分泌的降血糖药物一样，瑞格列奈片也可致低血糖。③与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。④在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显著高血糖。⑤瑞格列奈片尚未在肝功能不全的患者中进行过研究，也未在18岁以下或75岁以上的患者中进行过研究，故肝功能不全的患者慎用。⑥司机患者必须慎用，不进餐不服药，同时避免开车时发生低血糖。

（二）那格列奈

1．作用机制　与瑞格列奈相同，为胰岛素分泌与释放快速促进药。起效迅速，半衰期短。在老年患者和肾功不全、轻度肝功能不全的患者中无需调整剂量。无明显药物相互作用。可单独用于未治疗或其他降糖药物疗效不佳的T2DM患者。也可与其他非胰岛素分泌促进药联合用药。

2．剂量及用法　那格列奈，每片60mg，每次30～60mg，每日3次，可加量至每次60～120mg，每日3次，餐前服用。

3．其他　适应证、禁忌证及不良反应等与瑞格列奈类似。

三、双胍类药物

（一）作用机制

1．改善胰岛素敏感性，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体结合：如二甲双胍（2．5g／d）与格列酮（4mg／d）合用可更明显改善糖代谢、胰岛素敏感性和B细胞功能。近年发现，浆细胞分化抗原（plasma　cell　differentiation　antigen，PC－1）为胰岛素受体酪氨酸激酶活性的抑制药，T2DM患者的PC－1活化增高，这也是发生胰岛素抵抗的原因之一，二甲双胍可抑制PC－1活性，改善胰岛素敏感性。

2．抑制肠道葡萄糖吸收：长期以来，认为双胍类药物可抑制肠道的葡萄糖吸收，但并无有力证据说明这一点。最近，Ikeda等用wistar　albino大鼠做试验，二甲双胍能使肠葡萄糖的肠吸收量下降1倍以上。

3．抑制肝糖生成：二甲双胍抑制肝糖输出的原因是通过丙酮酸羧化酶－磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PC－PEPCK）实现的。但二甲双胍对乳酸的转换率、氧化率无明显变化。因此，其降低血糖作用主要通过抑制基础状态下的肝糖异生引起的。

4．增加周围组织对葡萄糖的转运、利用和氧化：曲格列酮和二甲双胍均影响线粒体的氧化代谢，但作用的途径不同，二甲双胍主要影响糖的分解代谢，而曲格列酮主要影响糖的合成代谢，因而两药合用可能加重乳酸性酸中毒。如二甲双胍与依那普列合用（尤其在有肾功能障碍时）更要警惕高血钾性乳酸性酸中毒的发生。

5．增强外周组织糖的无氧酵解，降低细胞的耗氧量，抑制细胞呼吸。Owen等发现，二甲双胍可抑制线粒体呼吸链的复合物Ⅰ活性，故偶可导致乳酸性酸中毒。

6．抑制糖原分解，改善受体后葡萄糖磷酸化、激酶活性、胰岛素对转录和翻译的关键酶的作用，受体信号系统等。

7．降低VLDL、三酰甘油水平，抑制肠道羟甲基戊酯－辅酶A还原酶和酰基－辅酶A－胆固醇酰基转移酶活性，抑制肠道胆固醇生物合成和储存。

8．抑制人动脉平滑肌细胞和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞增生，抑制血小板聚集，增加纤溶活性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量，延缓血管并发症发生。同时可抑制糖化终末产物（AGE）的生成，有利于防治血管病变和高血压的控制。甲基乙二醛（丙酮醛，methylglyoxal，MG）为一种反应性α－二羧基物，与糖尿病的慢性并发症发生有密切关系，MG可作为直接性毒物或糖化终末产物（AGE）的前身物质损害细胞。糖尿病患者的MG升高，MG升高的程度与血糖水平呈正相关，二甲双胍可直接抑制MG生成，还可通过降低血糖而间接降低MG对组织的损害。

9．其他作用：双胍类药物与磺脲类药物不一样，双胍类药物不刺激胰岛素分泌和释放，仅有胰外作用，因此无体重增加和高胰岛素血症等不良反应。

二甲双胍还能提高胰岛素敏感性葡萄糖转运体的功能，抑制脂肪酸的氧化，降低血三酰甘油水平，平衡葡萄糖－脂肪酸循环（Randle循环），以增加糖的转换率。

最近几年已有不少人倡导用二甲双胍来治疗肥胖、高血压和其他心血管病高危患者。在法国进行了一项称为“BIGPRO”的临床试验，第一期试验结果显示，除体重下降外，二甲双胍对肥胖的非糖尿病患者的血三酰甘油、血压、空腹血胰岛素和血糖无明显作用；第二期试验在设计上有所改正，其结果与第一期基本相同（对血压和血三酰甘油无作用），但发现使空腹血清胰岛素、总胆固醇、载脂蛋白B和组织纤溶酶原激活物活性下降的作用。因此，笔者认为二甲双胍对非糖尿病患者的一些心血管危险因素也有防治作用。

胶原蛋白的糖化可引起许多并发症，心肌胶原蛋白的糖化是导致糖尿病心脏病变的原因之一。Juothirmayi等的临床试验结果表明，二甲双胍可减轻DM心肌胶原纤维蛋白的糖化及其引发的功能异常。

二甲双胍偶可引起溶血性贫血，用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征，可改善高胰岛素血症、高雄激素血症（抑制ACTH依赖性雄激素生成），有助于月经紊乱的纠正，恢复排卵（有效率达91%），但对血雄激素水平正常的多囊卵巢综合征患者似乎效果不明显。

总结各种双胍类降糖药的临床试验结果（资料来源于发表的英文文献），得到如下结论：①双胍类口服降糖药的疗效肯定，其主要作用是抑制肝糖输出和增加外周组织对胰岛素的敏感性；②单独或与其他药物合用可降低血糖，预防慢性并发症的发生；③有助于维持减肥治疗的效果；④可提高纤溶活性；⑤可降低血浆胰岛素、LDL－胆固醇及游离脂肪酸水平；⑥对组织纤维蛋白溶酶原激活物和von　Willebrand因子有抑制作用，故对血管内皮细胞有保护作用；⑦有学者认为二甲双胍还有预防糖尿病的作用。

（二）适应证

双胍类药物主要适用于下列情况：①肥胖T2DM患者经饮食、运动治疗后，血糖控制不佳者，可作为首选药物；②非肥胖T2DM患者与磺脲类或α－糖苷酶抑制药合用可增强降糖效果；③T1DM单用胰岛素控制不佳者，尤其是不稳定型（脆型）糖尿病患者加用双胍类药物有助于血糖稳定控制；④可用于治疗肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢综合征患者。(https://www.daowen.com)

（三）禁忌证

双胍类药物不能用于下列情况：①酮症酸中毒、非酮症高渗昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症者；②严重肝、肾功能不全者和严重贫血、缺氧、心力衰竭、酗酒、慢性严重肝病等患者；③感染、手术等应激情况，严重高血压、明显的视网膜病，进食过少的患者；④妊娠、哺乳期妇女。

双胍类药物引起乳酸性酸中毒一直是人们关注的问题。一些资料显示，放射检查用造影剂可诱发二甲双胍相关性乳酸性酸中毒（metformin　associated　lactic　acidosis，MALA），英国皇家放射学家学院于1996年公布一项建议，指出应用离子型放射造影剂前、后48h要停用二甲双胍，以防发生乳酸性酸中毒。但McCartney等总结文献报道的资料，除1例外，凡发生乳酸性酸中毒者均伴有肾功能不全或有其他禁忌证，故要求对此建议进行必要的修改。由于离子型造影剂和二甲双胍均主要从肾排泄，当肾功能不全时易导致药物中毒。老的双胍类降糖药（如苯乙双胍）致乳酸性酸中毒的发生率较高，尤其在肝、肾功能不全和心脏病等情况下，容易发生。为了慎重起见，即使是使用二甲双胍也要高度警惕乳酸性酸中毒的发生。如患者在服药期间出现阴离子隙（AG）增大、肌痛、肌无力等症状时，必须行血乳酸测定。一旦发现血乳酸增高，要立即停药并做相应的处理。

双胍类药物与西咪替丁一类药物的相互作用较明显，两者不宜合用。

（四）常用种类及用法

常用种类及用法见表6－3。

（五）不良反应

不良反应与剂量大小有关，主要的不良反应有以下几种。①消化道反应：如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹部不适、腹泻、口内有金属味，服用苯乙双胍的发生率约65%，服用二甲双胍的患者（约20%）有轻度暂时性胃肠道反应。部分消化道不良反应与双胍类药物可促进十二指肠黏膜5－羟色胺及其他神经递质释放有关。故服用本品时宜从小剂量开始，逐渐增加剂量，进餐时或餐后服用可减轻胃肠道不良反应。②乳酸酸中毒：苯乙双胍增加血浆乳酸浓度，抑制乳酸氧化，损害氧化磷酸化，增加乳酸从肌肉中释放，因此使乳酸的产生和氧化不平衡，引起乳酸性酸中毒（在西方某些发达国家已停止使用）。二甲双胍不抑制电子传递链，增加乳酸的氧化，不改变乳酸从肌肉的释放。因此，二甲双胍比苯乙双胍发生乳酸酸中毒少见，仅为苯乙双胍的2%。

四、葡萄糖苷酶抑制药

葡萄糖苷酶抑制药主要在肠道起作用。目前在临床上应用的有阿卡波糖、伏格列波糖等。在小肠中竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶，延缓糖类的消化作用，延迟双糖、低聚糖、多糖的葡萄糖吸收，延迟并减低餐后血糖升高。长期应用可以降低空腹血糖水平。这种抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影响电解质、维生素B12的浓度，也不影响糖类的吸收。

（一）阿卡波糖

阿卡波糖是生物合成的拟四聚糖，其中1个麦芽糖残基被1个拟麦芽糖残基所取代。对糖类的降解有抑制作用。阿卡波糖由白放线菌属株发酵生成。

1．作用机制　通过竞争性地抑制小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶活性，从而延缓糖类的消化过程，以达到延迟双糖、低聚糖、多糖的转化为葡萄糖而被吸收，达到降低餐后升高的血糖的目的，这种抑制作用是不完全的，而且是可逆性的，不影响总的糖类吸收量，不影响电解质。长期应用可以降低空腹血糖和HbA1c。阿卡波糖在脂肪组织中有减少脂肪生成和加强脂肪酸代谢，降低血脂和血清三酰甘油水平的作用。

2．用法　在开始服用时，可口服本品25mg（即1／2片），每日2～3次，进餐时与第一口主食同时嚼服。根据检测血糖值和患者的胃肠道反应状态逐渐增加剂量至50mg，每日3次，最大单次剂量可增至100mg，每日3次。

3．药动学　本药口服后很少被吸收，避免了吸收所致的不良反应，其原形生物利用度仅为1%～2%，口服本品200mg后，t1／2为3．7h，消除t1／2为9．6h，血浆蛋白结合率低，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄，8h减少50%，长期服用未见积蓄。

4．适应证　T2DM患者经饮食疗法后仍有餐后高血糖时，阿卡波糖为首选药物，也可与二甲双胍合用，可降低IGT向T2DM的转化率，也可与磺脲类、胰岛素增敏药联用，增强降糖、调脂效果。长期服用可降低HbA1c水平和高胰岛素血症。在饮食控制和胰岛素治疗的基础上，加用阿卡波糖可加速降低餐后高血糖，使血糖能较平稳地控制，也可减少胰岛素的用量。

5．禁忌证　①对阿卡波糖过敏者禁用；②糖尿病昏迷及昏迷前期、酸中毒或酮症患者禁用；③有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者禁用；④患有由于肠胀气而可能恶化的疾病（如Roemheld综合征、严重的疝、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡）的患者禁用；⑤肝、肾功能损害的患者禁用。

6．不良反应　常有胃肠胀气和肠鸣音，偶有腹泻，极少见有腹痛。如果不控制饮食，则胃肠道不良反应可能加重。阿卡波糖不良反应的发生与服用剂量有明显关系。初次服用时可减少剂量，不良反应少。个别病例可能出现诸如红斑、皮疹和荨麻疹等皮肤过敏反应。如果控制饮食后仍有严重不适的症状，应咨询医师以便暂时或长期减小剂量。长期应用无全身性严重不良反应发生。中等剂量的阿卡波糖治疗时，偶有低血糖症。长期服用的患者体重不增加或稍降低。不良反应通常较轻微，耐受性较好，一般不需停药。

7．注意事项　①患者应遵医嘱调整剂量。②如果患者在服药4～8周后疗效不明显，可以增加剂量。如果患者坚持严格的糖尿病饮食仍有不适时，就不能再增加剂量，有时还需要适当减少剂量，平均剂量为每次0．1g，每日3次。③个别患者，尤其是在使用大剂量时会发生无症状的肝酶升高，故应考虑在用药的前6～12个月监测肝酶的变化。停药后肝酶值会恢复正常。④如出现低血糖，应使用葡萄糖纠正，而不宜使用蔗糖。⑤对孕妇安全性尚不明确，在动物实验母乳中药物分泌，故孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

（二）伏格列波糖

1．作用机制　伏格列波糖与小肠刷状缘的近腔上皮细胞内的葡萄糖苷酶竞争性结合，而抑制双糖的水解，对淀粉酶几乎无抑制作用，改善餐后高血糖。

2．用法　每片含0．2mg，一般成年人0．2mg，每日3次，餐前口服。剂量可增至每次0．3mg。

3．适应证　①饮食和运动疗法后血糖控制不佳时可用本品治疗；②可与磺脲类、双胍类降糖药联和应用，以加强疗效；③与胰岛素联用时，餐前服用本品，使餐后血糖升高缓慢，且上升程度较低，再加上胰岛素的作用，能使血糖平稳地下降，不发生低血糖，胰岛素用量可减少5%～20%。

4．禁忌证　①严重酮症酸中毒、糖尿病昏迷或昏迷前患者；②严重感染、手术、严重创伤；③对伏格列波糖的成分有过敏史者。

另外，对于正在服用其他降糖药，有腹部手术、肠梗阻史者，伴有消化和吸收障碍的慢性胃肠道疾病患者，重度痔、大肠狭窄、溃疡的患者及严重肝、肾功能不全者应慎用。

5．不良反应　较为常见的不良反应为排气增多、腹胀、腹泻、稀便、腹部微胀、肠鸣、腹痛等。偶有GOT、GPT、LDH、r－GT升高等肝酶异常；罕有高钾血症、血清淀粉酶升高、HDL－C降低者。

五、噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类（TZDs），被认为是目前治疗T2DM的较为理想的药物，包括吡格列酮和罗格列酮等，主要用于胰岛素抵抗的T2DM，对肥胖型患者效果好。临床发现曲格列酮具有严重的肝毒性，已有使用曲格列酮导致肝坏死的报道，因此曲格列酮已于1997年被英国撤销，FDA已宣布停止使用。罗格列酮的作用机制尚未阐明，目前认为其主要是通过影响胰岛素受体激酶活性、胰岛素受体的磷酸化、胰岛素受体数目、肝糖代谢及减少全身与局部组织的脂肪代谢等环节而发挥疗效。

（一）罗格列酮

1．作用机制　本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。使HbA1c水平明显降低。本品的作用机制未明，可能与特异性激活一种核受体——过氧化物酶体增殖因子激活的γ－型受体（PPARγ）有关。在人类，PPARγ受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织（如脂肪组织、骨骼肌和肝等）。PPARr核受体的作用是调节胰岛素反应基因转录，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPARr反应基因也调节脂肪酸代谢。在动物模型，罗格列酮可以增加肝、肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性，可见到在脂肪组织上胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT－4的表达增加。噻唑烷二酮类治疗T2DM奏效的条件为患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，如胰岛素已严重缺乏则不能奏效。

2．药动学　本品的口服吸收生物利用度为99%，血浆达峰时间约为1h，血浆清除半衰期（t1／2）为3～4h，进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2．2h，峰值降低20%。本品的平均口服分布容积为17．6L（30%）。99．8%与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。本品主要以原形从尿液排出，主要代谢途径为经N－去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢产物均没有胰岛素增敏作用。体外试验证实，本品绝大部分经P450酶系统的CYP　2C8途径，少量经CYP　2C9途径代谢。口服或静脉给予14C标记的罗格列酮后，64%经尿液排出，23%经粪便排出。临床研究证实罗格列酮的药动学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。

3．用法　口服：单药治疗和与磺脲类药物或二甲双胍合并用药时，本品起始用量为每日4mg，单次服用。经治疗12周后，如需要，本品可加量至每日8mg，每日1次或分2次服用。

4．适应证　经饮食控制和运动治疗效果仍不满意的T2DM患者。本品可单独应用，也可与磺脲类药物或双胍类药物合用，治疗单用磺脲类或双胍类药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者。

5．不良反应

（1）本品单独应用甚少引起低血糖（＜2%）。

（2）对肝的影响：在治疗T2DM的对比试验中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的发生率大于正常的3倍。

（3）轻至中度水肿及轻度贫血，皆为老年患者（≥65岁），较65岁以下者为多见，水肿发生率为7．5%∶3．5%，贫血为2．5%∶1．7%。

6．禁忌证　对本品及其成分过敏者，活动性肝病患者、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常上限的2．5倍者、妊娠及哺乳期妇女。

7．注意事项　心力衰竭患者禁用本药，心功能在Ⅱ级以上患者慎用此药。肾功能损害患者单服本品无需调整剂量。因肾功能损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确。老年患者无需调整剂量。

（二）吡格列酮

1．药动学　口服吡格列酮后30min在血清中可测出吡格列酮，2h后达血浆峰值浓度，进食可将峰值浓度时间推迟到3～4h，但不改变吸收率。在血清中吡格列酮与蛋白结合率很高（＞99%），主要为血清白蛋白，与其他血清蛋白结合力低。M－m、M－W与血清白蛋白结合（＞98%）。吡格列酮经羟基化和氧化作用代谢，代谢产物部分转为葡萄糖酸和硫酸结合物。药物排泄的主要代谢产物及其结合物，大部分经胆－粪排泄，15%～30%经尿液排出。

2．剂量与用法　吡格列酮，15～45mg／d，服药与进食无关。

3．适应证　适用于T2DM。应与饮食控制和体育锻炼相结合用药，可单药服用，也可与磺脲类、胰岛素、二甲双胍联用。

4．禁忌证　与罗格列酮相同。

5．不良反应　约5%的患者有头痛、肌痛、鼻窦炎、牙病、咽炎、上呼吸道感染症状等。

6．注意事项

（1）与磺脲类、胰岛素联用时，应注意低血糖症的发生，应降低联用药物的剂量。

（2）绝经期前不排卵的妇女应用本品可致重新排卵，应采取避孕措施。

（3）治疗开始4～12周时可有血细胞比容和血红蛋白降低（2%～4%），可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏增大。心功能Ⅲ～Ⅳ级患者不宜使用。

（4）开始服药前做肝酶测定（ALT），治疗第1年，每2个月测定1次。当有症状如恶心、呕吐、乏力、腹痛、食欲减退、尿色加深，应行肝酶测定，如ALT水平在正常的2．5倍以上，应停用本品。

六、中　成　药

中药抗高血糖的作用弱而缓，降血糖的作用不如西药。西药合用中药治疗糖尿病比单用西药治疗进行比较，可以减少西药的用量，延迟西药的失效期。目前，用来降血糖的中成药有近40种，其中绝大多数是纯中药，少数几种加了西药类降糖药，如消渴丸。人们发现近50种中草药或植物具有降血糖作用，如苦瓜、桑枝、桑白皮、玉米须、人参、冬虫夏草、知母等，它们既可单味入药，也可制成复方制剂。另外，活血化瘀药能够提高糖尿病患者的疗效。

1．消渴丸　是最早被研究的复方中西药类口服降血糖药物（每10丸重2．5g，其中格列本脲的含量为2．5mg）。消渴丸中的方药是以清代名医叶天士的“玉泉丸”与古方“消渴方”为基础方化裁而来，以生地黄、黄芪、山药、葛根、天花粉、五味子等为主药，具有滋肾润肺、益气生津和养阴清热等作用，主要针对糖尿病的内热伤阴的基本病机和临床常见证候；其中的西药成分为格列本脲，为第二代磺脲类降糖药，其降糖作用迅速、降糖作用强，具有较好的控制血糖的作用。由二者合成的中西医复方制剂在糖尿病的治疗上有较多的优势：能较好地改善糖尿病患者的临床症状，减轻患者的痛苦。研究证实，消渴丸对T2DM气阴两虚症状显效率为45．07%，有效率为48．68%，两组的中医症状疗效比较有统计学上的差异（P＜0．01），显示了消渴丸改善气阴两虚型的整体中医症状优于格列本脲片，用消渴丸治疗，患者的空腹血糖、餐后2h血糖以及糖化血红蛋白的改善作用与格列本脲片相当。另外，有研究表明，消渴丸可降血脂、延缓和减少并发症的发生，且有抗氧化、调节免疫、保护肝肾的作用，还可以对抗磺脲类降糖药的继发性失效。

临床上消渴丸主要用于中医辨证为气阴两虚型的T2DM，症见口渴喜饮、多尿、多食易饥、消瘦、体倦乏力、气短懒言等。因消渴丸疗效确切、价格便宜、服用方便、安全可靠、耐受性好，故临床应用广泛，已成为患者最常服用、临床医师经常使用、知名度较高的品牌降糖药。但在临床上应用此药时，应注意避免低血糖的出现。

2．糖复康　主要由首乌、黄芪、黄连等组成，能降低血清TG、TC、LDL－C、VLDL－C及升高HDL－C，与对照组格列齐特相比，其改善幅度明显优于对照组（P＜0．01），并呈剂量依赖关系，可用于防治糖尿病心脑血管并发症。本品为纯中药制剂，有一定防止糖尿病及其并发症的作用，但降糖作用弱缓，必要时加用西药类降糖药。

3．小檗碱　为中药黄连的提取物，又称盐酸小檗碱，近年来发现其有降血糖、降血脂、抗血小板等药理作用，被广泛地应用于糖尿病、高脂血症等的治疗。小檗碱的降血糖作用较强，持续时间也较长。就其降血糖作用而言，兼有磺脲类和双胍类药物的特点。小檗碱的降血糖作用与血乳酸升高密切相关，可能通过抑制糖异生和（或）促进糖酵解产生降血糖作用；小檗碱具有抗升糖激素作用，并能促进胰岛B细胞再生及功能恢复；小檗碱具有与二甲双胍相类似的增强胰岛素敏感性的作用。

七、合理应用降糖药物

降糖药物合理选用可从患者个体的现实考虑，较为合理地选用降糖药物，遵循个体化原则。

1．根据患者的年龄、糖尿病病程、身高、体重等为患者选择合适的药物。肥胖T2DM多伴有胰岛素抵抗，降糖药物首选胰岛素增敏药、二甲双胍等。以餐后血糖高为主的患者，可选择α－葡萄糖苷酶抑制药或胰岛素快速释放促进药。过去服药及疗效情况可供选择药物，伴有不同程度的胰岛素分泌不足，多采用两类以上的药物联用，疗效更佳，安全性和耐受性、患者的依从性较好。

2．充分了解降糖药物的作用机制、药动学，掌握每日用药次数和剂量大小。了解药物的适应证、临床疗效，严格掌握药物的不良反应和注意事项、禁忌证，才能保证用药恰当，达到最好效果。

3．经常随访，观察治疗效果，监测空腹及餐后血糖。测定HbA1c、果糖胺以了解血糖控制情况，以便及时调整药物。

4．加强对患者的饮食控制、合理运动、正确服药等。

5．根据做OGTT、胰岛素－C肽释放试验，了解胰岛B细胞胰岛素和C肽释放功能，计算胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数，更准确地选用降糖药物。由于T2DM的发病以胰岛素抵抗为主，鼓励患者树立对战胜疾病的信心，积极配合治疗。应同时防治糖尿病急、慢性并发症。

6．选择用药要适当考虑患者的经济状况。根据患者体重选择治疗方案的路线图见图6－2。