药物治疗——胰岛素

第六节　药物治疗——胰岛素

T2DM的主要威胁是其血管并发症，而血糖的控制与之有着密切的关系。虽然饮食控制、适当的运动和口服降糖药物的应用仍是目前治疗T2DM的主要方法，但许多患者最终要接受胰岛素的治疗。自1922年胰岛素首次用于治疗糖尿病以来，随着对糖尿病病理生理和发病机制认识的深入，胰岛素的应用越来越广泛。据报道，美国已诊断的糖尿病患者中约40%接受胰岛素治疗。近年来在胰岛素的使用和开发上取得了一些进展现简述如下。

一、胰岛素的生物化学和生理作用

1．胰岛素的分子结构　胰岛素原是胰岛素和C肽的前体。人胰岛素原、胰岛素和C肽分别由84、51个氨基酸和29个氨基酸组成。C肽和胰岛素分子之间由2对碱性氨基酸联结，分子量分别为9　000、5　800和3　020。可见，胰岛素由一条A链（21肽）和一条B链（30肽）组成，两链由2个二硫键相联结，A链本身有一个二硫键。这些二硫键是维持胰岛素立体空间结构所必需的。

2．胰岛素的生物合成　胰岛素在细胞中合成的全过程已经清楚，并已经有基因工程合成的商品胰岛素（1983年）。1997年Steiner发现胰岛素原还不是mRNA翻译的直接产物，直接产物是在胰岛素原N端上连有一23氨基酸片段的大分子，成为前胰岛素原。此23氨基酸片段富含疏水残基，有利于穿透粗面内质网膜的磷脂层，然后将其余的肽段拉入内质网池。在特异蛋白肽酶的作用下，很快将这段23肽切除而脱离内质网。剩下的胰岛素原被转运到高尔基体结合在高尔基体膜上，经特异蛋白水解酶的作用，将两对碱性氨基酸切开，胰岛素原即分解成胰岛素和C肽，即前胰岛素原→胰岛素原→胰岛素＋C肽。并逐步形成不成熟的B分泌颗粒包在微泡囊内，B分泌颗粒在成熟过程中，需要Zn2＋结合并储存起来。当某些信号到达B细胞时，如葡萄糖浓度增加，这些颗粒就移到细胞周边，膜与细胞质融合，冲破膜外表面，隆起，B颗粒解体，同时释放胰岛素、C肽及一部分未分解的胰岛素原。从B颗粒形成到分泌胰岛素需1～2h。

3．胰岛素的分泌和代谢　胰岛素和C肽是呈等分子释放出B细胞的，在生理情况下，胰岛素原释放很少，占总分泌的5%～10%。在某些病理情况下（如胰岛素瘤），血中胰岛素原可高达50%～60%。胰岛素原的生物活性只有胰岛素的3%～5%。C肽无生物活性，C肽分子结构的各属差别和免疫特异性要比胰岛素大得多。成年人合成量约24U／d＋三餐的刺激，总量约48U／d。不与血浆蛋白结合，同胰岛素抗体结合而使血浆胰岛素的作用时间延长，主要在肝、肾清除，流经肝的胰岛素约有40%被提取并被代谢分解。肝、肾、周围组织的胰岛素代谢清除率比约为6∶3∶2。

胰岛素分泌后首先进入门静脉再到肝，肝摄取50%～60%门静脉血中的胰岛素，肝是胰岛素主要的效应器官之一，剩下的胰岛素经肝静脉进入体循环。门静脉血中的胰岛素的浓度是外周动脉血中浓度的2～3倍，静脉血中的3～4倍。C肽经过肝时只有约5%被摄取，且其代谢率比胰岛素慢，故C肽在外周血浓度比胰岛素高约5倍。用免疫学方法测得的胰岛素原浓度在门静脉血中为总胰岛素的2%～9%，在外周血中为10%～15%，这种差别与胰岛素原的代谢率（半衰期18～20min）较慢有关。从尿中测得的胰岛素免疫活性甚低（＜1%）（故没有临床意义）。C肽从尿排出4%，故测尿中C肽有一定临床价值。

4．胰岛素的理化性质　胰岛素为酸性蛋白，分子中酸性氨基酸较多，易与鱼精蛋白及组氨酸等碱性氨基酸结合，等电点的pH为5．3，酸、中性条件下稳定，碱性环境下易破坏。

5．胰岛素分泌的调节

（1）葡萄糖。血糖浓度升高是刺激B细胞分泌及合成胰岛素最强有力的因素。其特点如下：①细胞反应迅速，静脉滴注或离体胰灌注葡萄糖均证明，血糖升高几秒钟至几分钟，胰岛素的分泌即可上升达峰值。②胰岛素分泌的程度与血糖浓度有关，最终达平顶。剂量反应曲线呈常见的反S形。③如血糖升高持续（如继续滴注），则可见胰岛素的分泌呈快、慢两个时期，即立即反应（持续5～7min）和后续反应相反，当血糖降低时，可抑制胰岛素的分泌。在低血糖时（＜2．8mmol／L），血中胰岛素浓度一般接近于0。

（2）氨基酸：摄入蛋白质或氨基酸可刺激胰岛素分泌。但不同氨基酸的刺激作用不同，全部必需氨基酸的混合物刺激作用最强。精氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸的作用依次减弱，组氨酸几乎无作用。

（3）胃肠道激素：进餐或口服葡萄糖刺激胰岛素的作用比静脉注射葡萄糖致相同血糖水平的作用强，这是由于口服时胃肠道激素分泌增多，对B细胞有直接作用所致。其中作用最强的是抑胃肽（GIP），其次是胰高糖素、胰泌素和促胰酶素。也有一些胃肠道激素能抑制胰岛素的分泌，如生长抑素。

（4）儿茶酚胺：肾上腺素抑制细胞分泌胰岛素，可能因兴奋α受体所致。异丙肾上腺素兴奋β受体，增加细胞CAMP而促进胰岛素的分泌。β受体阻滞药如普萘洛尔则对抗此作用。

（5）药物：一切口服磺脲类降血糖药的作用机制主要是刺激胰岛素的释放，但近年来发现这些药物尚有改善外周组织对胰岛素的敏感性。噻嗪类利尿药抑制胰岛素的分泌。

6．胰岛素的生理作用

（1）胰岛素对糖代谢的影响：胰岛素促进肝、肌肉、脂肪等组织摄取和利用葡萄糖，合成糖原或脂肪或进入三羧酸循环氧化产生能量。但胰岛素的作用与当时的血糖水平密切相关。胰岛素输注实验证明，胰岛素抑制肝释放葡萄糖的作用（通过抑制肝糖原分解和葡萄糖异生）远比胰岛素促进外周组织摄取葡萄糖的作用敏感。前者在胰岛素浓度极低时就已经发生了，而后者起作用的胰岛素最低浓度大约需要10mU／L或以上。在血糖正常情况下，胰岛素在20～30mU／L时能促进肌肉摄取葡萄糖，而不能促进肝摄取葡萄糖，但如在空腹情况下，即使输注胰岛素使其血浆浓度达到400～1　000mU／L，内脏（包括肝）摄取葡萄糖只占全身摄取量的8%；门静脉内直接注射胰岛素达500μU／ml时，未发现肝摄取葡萄糖有净增加。

在基础胰岛素水平维持不变的情况下，高血糖可直接抑制肝释放葡萄糖和增加外周组织摄取葡萄糖，但不能增加内脏和肝摄取葡萄糖。只有高血糖伴高胰岛素血症（如正常人餐后门静脉血）才能促进肝摄取葡萄糖。用犬做实验发现，当门静脉血葡萄糖浓度＞11．1mmol／L时，胰岛素浓度达100mU／L（饱和浓度）时，可使肝摄取葡萄糖达最大限度［3～4mg／（kg·min）］，人可以为0．3～1．6mg／（kg·min）。外周输注或门静脉输注使动脉或门静脉血糖浓度大致相同（8．9～9．4mmol／L）的情况下，后者肝摄取葡萄糖大于前者6倍。此说明从生理途径（经门静脉－肝）和非生理途径（外周静脉→肝动脉→肝）给葡萄糖时，肝摄取和利用葡萄糖的效果明显不同。总之，经生理途径供应葡萄糖时，肝摄取葡萄糖决定于3个因素：①当胰岛素达饱和剂量时，肝摄取量与葡萄糖的剂量呈正相关，直到最大限度；②动脉、门静脉葡萄糖浓度差；③在高血糖状态下，摄取率与胰岛素的浓度呈正相关，直到最大限度。

（2）胰岛素与脂代谢：胰岛素对于脂代谢的总效应是以下两方面作用的总和。①刺激脂肪合成；②抑制脂肪分解及酮体生成。这些作用与高血糖素及儿茶酚胺恰恰相反，形成拮抗。胰岛素在基础水平就有限制脂肪分解和酮体生成的作用。当胰岛素分泌增加时可完全抑制这些过程，两者呈正相关。例如当血浆胰岛素浓度从空腹水平（9mU／L）经输注胰岛素提升到30mU／L、40mU／L及50mU／L时，血浆三酰甘油和游离脂肪酸分别下降50%、75%及80%。胰岛素轻微增加时，3－羟基丁酸盐已降到难以测出的程度。无胰岛素分泌的患者（如T1DM患者），注射胰岛素有抑制酮体生成的作用，并与用药剂量有关；当血浆胰岛素浓度仅5～7mU／L时即有此效应，至100mU／L时达最大效应，几乎完全抑制酮体生成。肝酮体的生成减少除胰岛素的直接作用外，还与自由脂肪酸进入肝的量有关。

用输注生长抑素的方法，可抑制内生胰岛素和胰升糖素的分泌，造成胰岛素呈缺乏状态。在空腹时输注生长抑素1h后，血浆酮体和游离脂肪酸均上升3倍，肝释放β－羟基丁酸盐增加2倍。T1DM患者停用胰岛素后有类似情况，停用10h后，胰岛素的血浆浓度下降7mU／L，胰升糖素水平增加4倍，酮体增加5倍，脂肪酸增加3倍。

（3）胰岛素与蛋白质代谢：血浆胰岛素水平是维持正常的蛋白质和氨基酸代谢、维持氮平衡最重要的因素。胰岛素促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。同时减少尿素生成和抑制氨基酸转变为葡萄糖（糖异生）。作用场所主要在肝和肌肉。胰岛素促进蛋白质合成的作用通过CAMP系统促进核蛋白体翻译，而抑制蛋白质分解的作用不依赖CAMP，可能与胰岛素受体内移后，能稳定溶酶体系统有关。当胰岛素缺乏时，肝和肌肉对氨基酸的摄取下降，氨基酸的血浓度增高，转换率下降，说明蛋白质合成受阻。当胰岛素恢复基础水平时，这些变化可以完全逆转。有实验表明，当胰岛素水平升高达基础的2倍时，表现出抑制蛋白质分解的作用。长期饥饿状态下（超过48h），低水平胰岛素的作用是动员骨骼肌中的氨基酸转移到肝，转变成葡萄糖、尿素或脂肪，或完全被氧化，这是维持血糖、供能和维持生命所必需的。此时，血中必需氨基酸上升，非必需氨基酸下降。但短期饥饿时，氨基酸代谢变化可能与胰岛素作用的关系不大，因为在短时间饥饿时血浆胰岛素浓度的变化不明显。

二、胰岛素制剂的种类（国内可见到的品种）

1．按起效、高峰及效力持续时间分类　指中等剂量。

（1）短效类：不含鱼精蛋白，可皮下、肌内或静脉注射，作用高峰时间1～3h，效力持续5～7h。

（2）中效类：含鱼精蛋白，胰岛素与鱼精蛋白二者比例为1∶1，不含过剩的鱼精蛋白，故又称低精蛋白锌胰岛素，中性，可单独或与短效类合用，各自发挥其作用。仅可皮下或肌内注射，高峰时间6～12h，效力持续18～24h。

（3）长效类：含过量鱼精蛋白，胰岛素∶鱼精蛋白＝1∶（1．5～2），故在与短效类胰岛素合用时，每单位长效类胰岛素可结合0．5～1U短效胰岛素形成中效胰岛素，高峰时间10～16h，效力持续28～36h，中性。

（4）锌胰岛素悬液：即Lente族胰岛素，由NOVO公司生产，不含鱼精蛋白，含锌量高，采用醋酸盐代替磷酸盐作缓冲液，故在中性条件下即可保持不溶状态，作用时间延长。不能与一般短、中或长效胰岛素合用。按作用时间长短可分为：短中效（半慢胰岛素Semilente）、中长胰岛素（慢胰岛素Lente）、超长效胰岛素（特慢胰岛素Ultralente）。

（5）胰岛素类似物：从20世纪90年代后期开始，各种胰岛素类似物已广泛应用于临床。胰岛素类似物是指经重组DNA技术合成、氨基酸序列与人胰岛素相异，将其B链上天然氨基酸顺序28位与29位倒位，成为B28赖氨酸、B29脯氨酸，此改变导致分子自聚力降低，比皮下注射一般胰岛素有较快的药代学作用，可于进餐时注射，持续约4h，低血糖发生率低，无免疫原性。能与胰岛素受体结合，功能及作用与胰岛素相似。

2．按来源分类　见表6－4。

（1）牛胰岛素：从牛胰腺提取而来。

（2）猪胰岛素：从猪胰腺提取而来，与人胰岛素结构最接近，故疗效较高，抗原性较低，是我国目前胰岛素制剂的主要来源。

（3）人胰岛素：目前进口胰岛素均为人胰岛素。

3．按纯度分类　纯度单位为胰岛素原的百万分率（pars　per million，ppm），不同国家、不同等级的胰岛素原百万分率数不同。

（1）胰岛素：胰岛素原ppm＞1　000，含杂质较多，抗原性强。通过离子交换和分子筛可将之分为a、b、c　3个峰，第1峰为无活性蛋白，分子量在13　000左右；第2峰为胰岛素原及胰岛素二聚体，分子量9　000～12　000；第3峰为单峰胰岛素。

（2）单峰胰岛素：为胰岛素单体及少量单去酰胺胰岛素，胰岛素原ppm为100～1　000，疗效及抗原性居中。

（3）单组分胰岛素（MC）：单峰胰岛素反复层析所得高纯胰岛素，其胰岛素含量超过99%，胰岛素原ppm＜10，作用增强，抗原性低。

三、胰岛素的临床应用

（一）适应证

1．T1DM　一经确诊，应立即用胰岛素治疗，须终身胰岛素替代治疗：只有在T1DM的“蜜月期”时，胰岛素可减量，甚至停用，血糖也可较好地控制。但为保护胰岛B细胞功能，仍应给小量胰岛素而不要停用胰岛素。

2．T2DM

（1）口服降糖药原发性失效：T2DM中，5%～10%的患者，发病后3个月内磺脲类药物用到最大剂量，也不能控制血糖达标，空腹血糖＞11．1mmol／L。多见于非肥胖患者。

（2）口服降糖药继发性失效：经磺脲类或磺脲类加双胍类药物治疗先有效，后逐渐加大剂量达最大剂量也不能控制血糖达标。肥胖和非肥胖患者都有。

（3）在以下情况可短期用胰岛素：如感染、手术、外伤、妊娠、用肾上腺皮质激素治疗时，因应激引起的酮症酸中毒、高渗性昏迷。另有并发症（如肺结核）。

（4）糖尿病患者有严重的并发症：如眼、肾、神经心血管和皮肤并发症。

（5）对于消瘦的T2DM患者又有并发症者，可先用胰岛素治疗，以后根据胰岛功能检查情况，判断是否改用口服药。

（6）T2DM患者，对磺脲类药物过敏，又不宜用双胍类药物者或难以保证服药者。

（7）糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病患者。

3．继发性糖尿病　如肢端肥大症、库欣综合征。

（二）胰岛素治疗的目的

1．维持基本正常的糖、蛋白、脂肪、水、盐及酸碱代谢水平：①无糖尿病症状和体征；②空腹血糖（FBS）＜90～140mg／dl；餐后血糖（PBS）＜180mg／dl；HbA1c＜7．5%；③T1DM患者4次尿糖为－～＋＋，24h尿糖＜20g；T2DM患者4次尿糖为－～＋，24h尿糖＜10g；④血脂正常，无酮症。

2．防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展。

3．良好的体力及精神状态，正常的生长、生活、工作与寿命。

（三）影响每日胰岛素需要量的因素

1．年龄　胰岛素每日需要量随着年龄的增长而增加，青春期用量偏大。不同年龄胰岛素用量见表6－5。

上述数字为常用量，开始时可用此量的1／2～2／3。

2．饮食及活动量　饮食中热量高、运动量小者则用量大。

3．病程长短　T1DM患者病程很长者胰岛素需要量减小，可能与消瘦及胰岛素代谢清除率下降有关。

4．糖尿病肾病　肾是胰岛素代谢清除及糖异生的重要场所，尚无尿毒症的糖尿病肾病患者胰岛素半衰期长，故胰岛素需要量减少。晚期肾病患者则血糖波动很大，易发生胰岛素低血糖和（或）胰岛素抵抗。

5．应激　应激时，尤其是感染发热时，胰岛素需要量增加。当患者体温＞37．5℃时，体温每升高1℃、胰岛素的需要量增加25%。

6．月经、妊娠及分娩　月经期血糖波动大，胰岛素需要量常增加。妊娠过程中，胰岛素的需要量逐渐增加，至妊娠末期，常增50%～100%；分娩后，胰岛素需要量常急剧下降，以后则逐渐增多至妊娠前的水平。

7．激素与药物　①增加：升糖激素（糖皮质激素及甲状腺素）、口服避孕药和噻嗪类利尿药等；②降低：乙醇、水杨酸制剂、口服降糖药等。

四、给药途径

1．皮下途径　皮下给药途径是目前胰岛素应用的主要方式。常用的部位有臂部、大腿、腹部及臀部皮下脂肪较多的部位。不同的部位吸收速度不一样，腹部区域吸收最快，臂部吸收速度中等，大腿和臀部的吸收最慢。在同一部位，注射不同的胰岛素制剂和执行各种不同的治疗方案时，血浆胰岛素的浓度变化也各不相同。这对选择不同的治疗方案和评价治疗方案的疗效时十分重要。用传统的注射器做皮下注射必须消毒，携带不方便，因此逐渐被以下新的皮下给药方式所取代。

（1）胰岛素笔：为笔型注射器，能随身携带，使用方便，注射剂量准确，尤其是糖尿病合并视力下降者可通过听笔的转动响声来调整剂量，注射时疼痛轻。

（2）高压无针注射仪：使用永久性材料制成的无针无痛注射仪，使用寿命可达30万次。注射仪采用高压原理，使胰岛素在压力驱动下通过微孔以微型雾化的喷射流进入皮肤，并在注射部位的皮下组织中扩散。消除了因针头注射造成的皮肤创伤和疼痛，患者更易接受，且经高压喷雾注射的胰岛素在皮下组织中呈弥漫状分布，药液吸收迅速而均匀，餐前注射的胰岛素（RI）吸收曲线更接近于进食诱发的胰岛素生理性曲线状态。另外的优点是体积小，携带方便，视力不佳者亦能使用。

（3）持续性皮下胰岛素输注（CSⅡ）：目前应用的胰岛素泵大多采用CSⅡ技术。使用RI或赖脯胰岛素，并可根据患者血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量及餐前剂量，以模拟人体生理性胰岛素分泌。新近发展的胰岛素泵采用螺旋管泵技术，体积更小，携带方便，有多种基础输注程序选择和报警装置，安全性更高。在患者需要用大剂量胰岛素治疗时，这一方法更为适合。心胸外科围术期用CSⅡ给予胰岛素控制糖尿病病情，可明显减少术后伤口感染及其他并发症。胰岛素泵几经改正，体积越来越小，糖感受器的敏感性也越来越高，发生泵衰竭的情况已十分罕见。人工胰腺除用于T1DM及其急性并发症的抢救和治疗外，也适应于儿童矮小症、妊娠糖尿病、严重脂代谢紊乱等的治疗，避免了反复发作性低血糖、酮症酸中毒、黎明现象或血糖过度波动的发生。但胰岛素泵治疗的最大缺点是引起营养性肥胖、伤口感染以及泵衰竭导致的低血糖昏迷。

（4）人工胰腺：这是一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的生物系统装置，可置入的葡萄糖感受器随时监测体内血糖变化，与之连接的胰岛素泵根据血糖变化按需要向皮下输注胰岛素。近年来，人们将胰岛细胞用生物半透膜包裹，形成人工屏障，以达到与宿主免疫系统隔离的目的。微囊胰岛细胞移植技术发展迅速，由于营养物、电解质、氧和生物活性分泌可自由透过微囊膜，而免疫球蛋白等生物大分子物质不能透过，因而其作用类同于生物人工内分泌胰腺（artificial　endocrine　pancreas，BIO－AEP）。初步的实验结果表明，BIO－AEP对糖尿病有良好的治疗作用。

2．腹腔内途径　主要有以下3种方式。

（1）携带型泵：胰岛素泵位于体外，储存有较多量的胰岛素，以避免频繁操作增加感染的危险性。输注胰岛素的导管在前腹壁皮下潜行一段距离后穿过腹壁进入腹腔。

（2）置入型泵：此泵需外科手术置入于腹部皮下脂肪和腹直肌鞘之间，泵的导管穿过腹直肌鞘，悬在腹腔中。与皮下型泵比较，置入型泵释放的胰岛素吸收与生理途径相似。释放入腹腔的大部分胰岛素被吸收入门静脉，进入肝发挥效应，并有约50%被降解，可避免外周高胰岛素血症，也使血糖更易于控制而较少发生低血糖反应，但需通过手术置入，增加了患者痛苦和发生感染的机会。

（3）腹膜透析中的应用：糖尿病合并终末期肾衰竭需持续性非卧床腹膜透析时，可在腹膜透析液中加入胰岛素或将胰岛素直接注入腹腔内。

腹腔内给药是因为腹膜表面积大，交换能力强，因而胰岛素注入腹腔后吸收较皮下迅速，注射后15min即可发挥作用，30～40min出现血浆胰岛素高峰，随即迅速下降，这一变化规律与进餐后内源性胰岛素分泌相似。注入腹腔的胰岛素大部分由肝门静脉系统吸收，较符合胰岛素生理性代谢过程，有助于减轻外周高胰岛素血症。其缺点是易造成腹腔内感染，需手术置入导管，导管开口处易被纤维蛋白凝块阻塞。

3．静脉途径　目前主要在糖尿病合并急性并发症或输注葡萄糖时应用。

4．肌内注射　较皮下吸收快，反复长期肌内注射易引起肌肉深部感染。

5．口服给药　可解除注射给患者带来的痛苦，研制成功则具有广泛的应用前景。但胰岛素通过口腔黏膜吸收极少，吞服后酶的消化作用难以克服，微包囊技术可减少酶的破坏，但目前尚在研制中。(https://www.daowen.com)

6．直肠途径　胰岛素吸收后可在门脉系统中形成较高浓度，用药后30～45min血浆中达高峰，但下降较缓慢，不如腹腔给药理想。

7．鼻腔给药　目前仅限于理论探讨和动物实验阶段。

8．口腔吸收给药　1998年6月，美国糖尿病学会年会上报道研制一种新式胰岛素吸收器，可使患者经口腔吸入干粉胰岛素。

五、胰岛素治疗方案的选择

（一）T1DM

T1DM患者体内胰岛素绝对缺乏，因此需用胰岛素终身替代治疗，即使在“蜜月期”也不应终止胰岛素治疗，因此时外源性胰岛素可延缓自身免疫对B细胞的损害。T1DM可采用下列方法治疗。

1．一日2次混合的胰岛素注射　这是最简单也是最常用的胰岛素治疗方案。其目的是通常所使用的延缓作用的胰岛素（NPH或Lente长效胰岛素），提供基础量的胰岛素及正常进餐时胰岛素需要，利用短效胰岛素覆盖一天中2次主餐（早餐及晚餐）的胰岛素需要量。这两种胰岛素在早餐前及晚餐前一次注射。每天总需要量的2／3可以在早上给予，其中短效胰岛素与缓效作用胰岛素的比率为1∶2。剩余的1／3可以在入睡前注射（短效与缓效作用胰岛素比率为1∶1）。该方案虽方便易行，但尚有如下缺点：①相对欠灵活，而且大多数人的生活方式是每日三餐，这就经常使午餐时的血糖难以控制，对于严格控制目标来说此方案不合适；②晚餐前注射的中效胰岛素作用常不能覆盖整个夜间，以致出现早晨的空腹高血糖，加剧黎明现象，而增加中效胰岛素剂量则常导致夜间在其高峰作用时出现低血糖；③动物中效胰岛素高峰作用在8～10h，早餐前注射的中效胰岛素对中餐而言所提供的有效胰岛素浓度太迟，人中效胰岛素高峰作用出现较早，故换用人胰岛素可在一定程度上避免这一缺点。

2．改良的分剂量混合方案　为避免上述缺点，防止出现夜间低血糖和早晨空腹高血糖，将晚餐前的中效胰岛素推迟至夜晚睡前注射，许多患者可收到满意效果。缺点是增加了每日胰岛素注射次数，且要求进餐时间和进食量相对恒定。

3．一日多次胰岛素（MDI）方案　于三餐前皮下注射RI，睡前注射中效胰岛素（NPH或Lente胰岛素），使夜间体内维持一定的胰岛素浓度。其优点是较易达到严格控制的目标，能提供随进餐所需的理想胰岛素浓度；允许进食量有较大波动，即可根据即将进餐的饮食量事先调整餐前RI剂量。缺点是该方案需保持进餐时间的相对恒定，胰岛素注射次数较多。

4．基础药物治疗方案　以长效胰岛素作为基础胰岛素浓度，即每餐前注射短效胰岛素，加每日2次注射超长效胰岛素或每晚1次注射（晚餐前或睡前均可）。其优点是血糖较易达到严格控制的目标，较少出现夜间低血糖；对生活方式影响小，允许进餐量和进餐时间的变动，甚至可省去一餐不吃（同时免去餐前RI），也较少出现低血糖反应。缺点是皮下始终保持有较大量的胰岛素积存，使得其吸收可能变化；积存的胰岛素动员时可导致长时间低血糖反应。

5．胰岛素泵治疗　目的是模拟自身胰岛素的生理性分泌，使血糖控制更理想。常用的有CSII泵和腹腔内置入型胰岛素输注泵（详见胰岛素使用途径）。

6．胰岛素强化治疗　糖尿病控制与并发症试验（DCCT）证实强化胰岛素治疗，严格控制血糖可显著减少T1DM的慢性并发症。其视网膜病变、肾病变和神经病变的危险性较常规治疗组下降约60%。强化治疗的目标是采用外源性胰岛素使全天血糖维持于（接近）正常水平：FBS　3．9～6．7mmol／L（70～120mg／dl），PBS＜10mmol／L（180mg／dl），24h尿糖＜5g。每周测1次凌晨3：00血糖不低于3．6mmol／L（65mg／dl），HbA1c在正常人上限以内（＜6．05%）。强化治疗方案多采用MDI方案或CSII治疗。适用于新诊断的无严重并发症的青少年T1DM、脆性糖尿病和妊娠糖尿病。在DDCT强化治疗初期，患者每日须检测7次以上血糖（三餐前、后和睡前，必要时加测夜间血糖），在血糖趋于稳定后每日测4次血糖（三餐前和睡前），但每隔1～2周仍须测一天7次或7次以上血糖。强化治疗的缺点是低血糖发生率显著增多和体重增加。

（二）T2DM

T2DM在病情某一阶段也需要胰岛素治疗，病程0～4年约22%的患者需胰岛素治疗，20年或更长则约有58%的患者需胰岛素治疗。但T2DM患者不像T1DM患者易发生血糖波动和低血糖反应，因此其方案可与T1DM型不同。

1．与口服降糖药联合应用　常用一种磺脲类药物与胰岛素联合应用（BIDS），适用于患者体内尚有一定数量的正常B细胞。亦可选择双胍类或α－糖苷酶抑制药与胰岛素联合应用，可减少胰岛素用量及高胰岛素血症。日间口服降糖药，睡前加用胰岛素。睡前胰岛素可减少夜间糖异生，减少肝糖输出，控制次晨的空腹血糖。白天的口服降糖药有效控制日间的餐后血糖。通常先用中效胰岛素，起始剂量为6～10U，逐渐加量，直至早晨空腹血糖得到控制为止。

2．分剂注射方案　是T2DM患者最常用的方案。通常采用分剂混合方案（见T1DM胰岛素治疗方案），优点是多数患者血糖能得到良好的控制，低血糖反应少见。缺点是增加一次胰岛素注射，肥胖或体重增加发生率高于BIDS方案。

3．单剂注射方案　由于T2DM患者体内尚有一定的胰岛素分泌能力，故单剂方案反应不像T1DM病那样“脆”，约40%的患者可用本方案获得较好控制。早餐前单剂注射NPH或Lente胰岛素，或注射短效加中效的混合胰岛素，亦可在睡前单剂注射中效胰岛素。优点是简单方便，缺点是许多患者用此方案不能达到满意控制的目的。

4．MDI方案　仅用于分剂方案控制不佳者或合并妊娠需严格控制血糖者。通常总量的40%以长效形式给予（早晨1次或早、晚2次），另外的60%以RI给予。近似的分配比例为早餐前25%，中餐前15%，晚餐前20%。本方案的最大缺点是需要多次注射胰岛素，不易被患者接受。

UKPDS报道了5　102例新诊断的T2DM患者平均随访10年的结果。该研究的特点是多中心、前瞻性、长时间、大样本、随机分组、对照试验。结果发现在T2DM患者用胰岛素或其他药物严格控制血糖（UKPDS强化治疗目标是FBS＜6．0mmol／L，HbA1c＜ 7%）可降低视网膜、肾、神经病变等并发症。用胰岛素和磺脲类并未增加动脉粥样硬化和心血管事件的发生。但对于老年人、有严重并发症者，尤其是心脑血管病变者不主张强化治疗，因强化治疗易致低血糖，可引起脑梗死、缺血性心脏病发作，甚至猝死等严重并发症的发生。

六、胰岛素剂量的调整

（一）初剂量的选择

初时剂量宜小，以后根据临床逐渐增加剂量，直至血糖控制满意。

1．T1DM　每日3～4次短效为宜，因此法可迅速见效，易于调整，不易发生低血糖症，血糖稳定后再减少注射次数或加用中、长效胰岛素。所谓强化治疗即每日3～4次注射胰岛素或使用胰岛素泵，密切监测血糖，使血糖基本正常。在每日3～4次注射时，剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次，如需每日4次，则睡前量最小。采用强化胰岛素治疗，有时清晨空腹血糖高，其原因可能有：①夜间胰岛素作用不足；②黎明现象，即夜间血糖控制良好，无低血糖发生，仅于黎明一段短时间出现高血糖，其机制可能为皮质醇、生长激素等对抗激素分泌增多所致；③Somogyi现象，即在夜间曾有低血糖，因在睡眠中未被察觉，继而发生低血糖后的反应性高血糖。夜间多次（0、2、4、6、8时）测定血糖，有助于鉴别清晨高血糖的原因。

初剂量选择参考如下。

（1）4次或4段尿糖：1个“＋”应用2～4U胰岛素。

（2）24h尿糖：2g尿糖用1U胰岛素。

（3）血糖：通常每2克升高的血糖用1U胰岛素；胰岛素用量＝（血糖值－100）×10×0．6×体重（千克）÷2　000＝0．003（血糖值－100）×体重

（4）原用口服降糖药剂量：每片5U，总量不超过30U（6片量）。

（5）经验法：将日总剂量除以3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U（8∶4∶6）或24U（10∶6∶8）或30U（12∶8∶10）等。

2．T2DM　根据血糖并发症情况而定。

（1）一次注射：短效胰岛素、中效胰岛素或预混胰岛素，多与磺脲类降糖药合用，空腹血糖高者于晚间注射，餐后血糖高者于早餐前注射，开始多用8～12U。

（2）多次注射：少数患者可同T1DM患者。

（二）剂量的调整

1．先调整饮食及体力活动，血糖稳定后再调胰岛素。

2．4次和4段尿糖半定量是调整胰岛素用量的最好指标，反映前一次胰岛素剂量适合与否，通常1个“＋”加2U胰岛素。肾糖阈异常或尿潴留者不能以尿糖作为调整剂量的指标。

3．每次的日加减总量不宜过大，一般不超过8U，T1DM患者在血糖接近满意时对胰岛素较敏感，调整剂量时应更加谨慎。

4．每次调整后，一般应观察3～5d，血糖及尿糖稳定以后，再做下一次调整，如血糖及尿糖有继续下降趋势，应适当延长观察时间。

5．尿糖阴性、血糖偏低者应及时减少胰岛素用量。

（三）注射方法的调整

1．调整注射次数　开始时应先用短效胰岛素多次注射，控制满意后，再改用或加用中效胰岛素或长效胰岛素。T2DM也可单独使用中效胰岛素，但如单独使用长效胰岛素则疗效不佳。

（1）改为短效胰岛素＋中效胰岛素：可以任意比例混合使用，常用比例为1∶1左右，中效胰岛素可略多。

（2）加用长效胰岛素：可以任意比例混合使用，按长效∶短效＝1∶（2～4）的比例改为混合胰岛素使用。长效胰岛素量不宜超过短效胰岛素的1／2，晚餐前长效胰岛素用量一般不超过8U。

如早12U、午8U可改为短效胰岛素＋中效胰岛素为10U＋10U早餐前注射，也可改为短效胰岛素＋长效胰岛素16U＋4U、15U＋5U或14U＋6U早餐前注射。使用混合胰岛素时应先抽取短效胰岛素。

2．调整胰岛素品种　胰岛素治疗成功的关键在于使用技巧，胰岛素的品种是次要因素。在从普通胰岛素改为高纯品胰岛素、从牛胰岛素或猪胰岛素改为人胰岛素以及从国产胰岛素改为进口胰岛素时，可能需要适当地减少剂量。

3．调整注射部位　轮流使用不同部位，前臂及腹壁比臀部及股前吸收快。有硬结或脂肪萎缩处不易吸收胰岛素，应避免使用。目前口服、经眼结膜、鼻黏膜及直肠内给药均尚未进入国内临床。

4．调整注射时间　短效胰岛素一般在餐前15～30min注射，中效胰岛素如单独使用，应在餐前30～60min注射。对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素注射应早，最好不晚于6：30。

5．调整注射器具　注射前只用乙醇消毒。器具包括1ml玻璃注射器、一次性塑料注射器、胰岛素笔、无针头注射器和胰岛素泵，目前前3种器具用得较多。

七、影响胰岛素皮下注射的生物利用度和吸收率的因素

影响胰岛素皮下注射的生物利用度和吸收率的因素很多，主要有以下几种。

1．注射部位　身体不同区域之间，胰岛素的吸收有显著的不同，腹部区域吸收最快，臂部吸收速度中等，臀部和大腿吸收最慢。

2．注射深度　肌内注射较皮下注射吸收快。

3．注射局部因素　局部加温或推拿、按摩可加速吸收。

4．胰岛素浓度　U－40（胰岛素的浓度是40U／ml）比U－100（胰岛素的浓度是100U／ml）吸收较快。

5．胰岛素剂量　大剂量的胰岛素作用时间较低剂量的胰岛素作用时间延长。

6．运动　注射局部肌肉群运动可加速胰岛素的吸收。

7．胰岛素的混合　将短效胰岛素掺入NPH胰岛素内形成的混合物中，短效胰岛素的吸收特性未发生显著变化，目前已有预混制剂供应。但是，在可溶性胰岛素与Lente长效胰岛素相似的混合物中，短效胰岛素组成成分的利用度降低，这可能是由于短效胰岛素与长效胰岛素制剂中过剩的锌离子发生交换反应，使得血浆胰岛素整体曲线较缓慢上升所致。

8．胰岛素结构　单体胰岛素比一般胰岛素（多聚体）吸收率要快2～3倍，并且没有典型的常规短效胰岛素制剂所表现出来的吸收初始阶段的延迟。

八、胰岛素治疗的不良反应

1．胰岛素低血糖　是胰岛素应用过程中最常见的并发症。4%的T1DM致命的原因是低血糖，在DDCT强化治疗组，低血糖发生率较常规组高3倍多，低血糖的发生与平均HbA1c水平有关。

下列情况易发生低血糖：胰岛素使用不当、剂量过大或混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当、或注射胰岛素后饮食减少或未按时进餐或活动量增加、脆性胰岛素、肝肾功能不全、饮酒等。

低血糖发生时患者可表现为饥饿、乏力、心悸、出冷汗、反应迟钝、意识模糊、嗜睡，甚至昏迷等。有些患者低血糖时可无明显上述症状或仅表现为神经系统症状，应引起重视，尤其是夜间熟睡后，低血糖后由于交感神经兴奋，肾上腺素等胰岛素拮抗激素分泌增多，所以有些患者虽有低血糖反应，但却表现为高血糖（即Somigy现象），此时应减少胰岛素剂量，而不是盲目加大胰岛素剂量。

为避免低血糖的发生，任何患者用胰岛素时均应告诫患者注意低血糖症状；注射胰岛素后按时进餐；胰岛素剂量要准确；肝肾功能不全、老年人、婴幼儿在胰岛素应用时应从小剂量开始，逐渐增加剂量；注射胰岛素后不应马上进行体育锻炼。一旦发生低血糖症状应立即进食，若家属发现患者神志改变或昏迷应立即处理后送医院急救。

2．过敏反应

（1）局部反应：如注射部位红热、刺痛、肿胀甚至发疱，使用PZI时较常见，多在3～4周自然脱敏，如出现局部假性蜂窝织炎或弥漫性皮肤反应，则应使用抗组胺药及皮下注射0．1%的肾上腺素，必要时口服氢化可的松。

（2）全身反应：极少见，如荨麻疹、紫癜、皮肤黏膜水肿、胃肠道反应、支气管哮喘甚至急性肺水肿、过敏性休克等，应立即采用上述抗过敏治疗措施。如仍必须使用胰岛素，可进行胰岛素脱敏，方法是从0．001U拟使用的胰岛素皮下注射开始，每15分钟注射1次，剂量加倍直至1U为止。如有可能，应改用单组分人胰岛素。

3．胰岛素水肿　多见于面部，亦可发生于四肢，可能与控制不佳时的低钠血症及使用胰岛素后尿量减少、钠水潴留有关。多可自行消退，少数需用利尿药。

4．皮下脂肪萎缩　皮下注射胰岛素后数周至数年，局部或其他部位可出现皮下脂肪硬化萎缩，可持续数月至数年之久。处理中可采用局部皮下注射氧气、地塞米松或单组分胰岛素之法。患者可试用更换注射部位等方法防止其发生，如有可能，最好改用高纯度人胰岛素。

5．视网膜病变加重　有报道（包括DCCT）在血糖快速控制时（强化治疗时），视网膜病变可加重，这种现象可能出现在用药开始时，一般为短暂的良性过程，以后与常规组比较并无明显加重。但也有报道有时这种变化并不是自限性的，即使在行胰腺移植后仍加重，并有可能进展为增殖性视网膜病变，甚至致盲。有报道，治疗初期糖化血红蛋白越高，在强化治疗1年后致盲的危险性越大。但总的来说，不论是DCCT、UKPDS还是其他大型的多中心研究（DRS、ETDRS等）都显示，在视网膜病变的早期，严格的糖尿病控制是治疗视网膜病变的最根本措施。至于胰岛素强化治疗等可导致视网膜病变恶化的危险与糖代谢控制不良带来的慢性视力丧失比较，仍然是次要的和少见的，而且这种情况主要见于长期控制不良的患者在开始强化治疗的早期，而视网膜病变也处于早、中期时。最好的预防办法是密切观察视网膜病变的变化。如患者的视网膜病变已经发展到了高危期，则强化治疗要十分慎重，在权衡利弊与风险后仍决定做强化治疗，应先行光凝治疗后再施行胰岛素强化治疗，且控制血糖的速度宜慢。积极的光凝治疗可望改善增殖型视网膜病变的预后。

视网膜病变加重的机制尚不明确，认为可能与视网膜缺血或与IGF－1有关。慢性高血糖状态下的视网膜血流量是增加的。血糖快速降低可伴随血流量减少，结果导致视网膜缺氧及营养不良。有报道静脉注射IGF－1可诱发视网膜变化。

6．胰岛素抵抗　日胰岛素需要量超过200U或14岁以下儿童每日胰岛素需要量超过5U／kg，且持续时间超过1周或日胰岛素需要量＞2U／kg应考虑为胰岛素抵抗，产生的原因可能与体内产生胰岛素抗体有关。几乎所有使用过胰岛素治疗的糖尿病患者均有不同程度的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可能与肥胖、免疫机制障碍有关，每日胰岛素需要虽超过2　500U者多不仅由于胰岛素抗体，而且与靶细胞缺陷有关。抵抗可持续数周或数月后自行缓解，亦可持续10余年之久。处理原则如下：①大胆增加胰岛素用量；②运用抗原性较小的高纯度人胰岛素；③可能时改用或加口服降糖药；④使用糖皮质激素或免疫抑制药。

7．体重增加　体重增加与每日胰岛素剂量和胰岛素使用方法及剂型有关。每日剂量越大越易发生高胰岛素血症和肥胖，睡前用胰岛素、餐前用赖脯胰岛素会引起体重增加。故在胰岛素治疗同时应强调积极的饮食控制和运动锻炼，使体重保持正常。加用双胍类药物或α－糖苷酶抑制药有助于减少胰岛素用量，减轻外周高胰岛素血症。

（张　耀　王振贤　宋庆芳）