糖尿病低血糖症
低血糖症是糖尿病治疗过程中最常见的并发症，低血糖症状出现静脉血浆葡萄糖浓度常低于2．8mmol／L。低血糖发作时可出现一系列交感神经兴奋和中枢神经系统功能紊乱的症状，如虚弱、多汗、心悸、震颤、饥饿感、注意力不集中、视力障碍、意识模糊，甚至抽搐、昏迷。持续性严重低血糖将导致不可逆性脑损害，甚至痴呆、死亡。因而，低血糖症必须紧急处理。
一、病 因
尽管糖尿病是一组由不同病因所致的高血糖综合征，但在糖尿病治疗过程中，尤其是在T1DM用胰岛素治疗后常出现低血糖症，血糖控制越接近正常，低血糖就越容易发生。
1．胰岛素使用不当是导致糖尿病低血糖症的重要原因，包括①胰岛素剂量过大或体力活动量增加时，胰岛素剂量未做相应调节；②使用混合胰岛素者，长、短效胰岛素比例不当，短效胰岛素过多致餐后低血糖；③中效或长效胰岛素过多致夜间或次晨空腹低血糖；④注射胰岛素后未按时进餐或进食量过少；⑤注射部位和深度不当，或有促进吸收因素存在，易导致低血糖。另外脆性糖尿病和胰岛素强化治疗的糖尿病患者发生严重低血糖的危险性增加。
2．所有磺脲类口服降糖药物均可引起低血糖，其中氯磺丙脲因半衰期长达35h，极易在体内蓄积而致低血糖，现已少用。格列本脲因降糖作用强而持久亦常致低血糖，尤在肾功能不全或年老患者更易发生。其他磺脲类引起的低血糖较上述二药相对少见，其中格列喹酮大部分（95%）经胆道排泄，极少量（5%）经肾排泄，引起低血糖症者较少见，轻度肾功能受损亦可使用。
3．应用水杨酸盐类、血管紧张素转化酶抑制药、受体阻滞药、单胺氧化酶抑制药、苯妥英钠、磺胺类药物和四环素类药物亦可引起低血糖症。
4．进食减少、不规律或延迟，易致糖尿病患者发生低血糖，特别是胰岛素治疗的T1DM患者。主要因为进食后的最初1h，胰岛素血浓度已上升至高水平，餐后血糖峰值的增高幅度一般不会超过5．5mmol／L。因为，已存在高水平的胰岛素，肝糖释放减少，但葡萄糖的利用增高，若不及时进食或进食量不够或吸收不良，极易导致血糖降幅每小时超过5．5mmol／L，而发生低血糖症。
5．运动过度：正常人运动时因儿茶酚胺、高血糖素释放而增加糖原分解，促进糖原异生。同时儿茶酚胺和其他神经体液调节方式尚能抑制胰岛素分泌，从而使血糖保持稳定。而胰岛素治疗的糖尿病患者，运动时胰岛素浓度不但不能相应降低，反而因血流加速、皮下吸收增多，血中浓度上升，使肝糖释放减少，易致低血糖症。其中T1DM比T2DM使用胰岛素者更易出现低血糖，故T1DM用胰岛素治疗者应避免长时间的剧烈运动。
6．饮酒可增加糖尿病患者发生低血糖的危险性，主要原因在于：①乙醇可阻碍肝糖原异生作用，而空腹时正常血糖的维持主要依赖于糖异生作用；②饮酒能阻碍或迷惑正常的低血糖警觉症状。
7．患者肝严重受损，糖代谢调节作用减弱，肝糖原贮备减少，既不能耐受葡萄糖而表现为餐后高血糖，又不能耐受饥饿而常出现空腹低血糖。
8．糖尿病肾病或其他原因所致肾功能不全者胰岛素排泄延缓，口服降糖药半衰期延长，使用后极易导致低血糖。
9．糖尿病孕妇所分娩的新生儿常发生低血糖症，尤其是血糖控制不良的糖尿病母亲。可能与长期高血糖环境刺激胎儿胰岛细胞增生，致胰岛素合成和分泌过多而高血糖素相对不足有关。
10．早期T2DM患者因胰岛素释放延迟，可于餐后3～5h出现反应性低血糖症。
11．合并艾迪生病、腺垂体（垂体前叶）功能减退、甲状腺功能减退症、妊娠等升糖激素不足时易出现低血糖。
二、病理生理
激素对血糖浓度以及糖代谢的调节起重要作用。胰岛素是体内惟一的降糖激素，也是机体在正常血糖范围内起支配调节作用的激素。升糖激素主要有高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、生长激素和糖皮质激素。低血糖时升糖激素释放增加，血糖浓度迅速上升，发挥对低血糖的对抗调节作用。此外ACTH、β－内啡肽、泌乳素分泌量亦使血糖增加。
正常人的血浆葡萄糖浓度变化是3．3～8．6mmol／L，以提供中枢神经系统稳定的能量来源。低血糖对抗调节系统在血糖水平为3．6～3．9mmol／L时即被激活，而低血糖症状在血糖值降至2．8～3．0mmol／L时才出现，故正常人极少血糖降至2．8mmol／L以下。T1DM低血糖的激素对抗调节反应广泛受损，尤其是高血糖素分泌受损，高血糖素、肾上腺素、生长激素、皮质醇、去甲肾上腺素在胰岛素诱导的低血糖代谢试验中释放均减少。控制严格的T1DM更易出现对抗调节受损，引起无症状低血糖。
发生无症状低血糖的原因可以为：①中枢神经系统对血糖降低缺乏合适的感知，可能由于下丘脑葡萄糖感受器功能改变或血－脑葡萄糖转运能力适应性增强，使中枢神经系统能适应低血糖状态所致，从而减少激素的对抗调节反应；②外周自主神经递质释放减少，其中心脏自主神经功能异常与本症的发生关系密切；③由于低血糖未被察觉和对抗调节作用受损，在某些诱因作用下常引发严重的低血糖症。中枢神经系统对低血糖最为敏感。因为神经细胞本身无糖原储备，其所需能量几乎完全依赖于血糖提供。因脑细胞对葡萄糖的利用无需外周胰岛素参与，中枢神经每小时约消耗6g葡萄糖，低血糖症时脑细胞能量来源减少，很快出现神经症状或称神经低血糖。最初表现为心智、精神活动轻度受损，继之出现大脑皮质受抑制症状，随后皮质下中枢和脑干相继受累，最终累及延髓而致呼吸循环功能改变。若低血糖不能逆转常致死亡，提示中枢神经系统受损顺序与脑部发育进化过程有关，细胞愈进化则对低血糖愈敏感。当补充葡萄糖后中枢神经系统功能的恢复按上述次序逆行恢复。低血糖除直接影响中枢神经系统功能外，还能通过中枢神经系统影响交感嗜铬系统功能活动，引发交感神经兴奋症状，如心悸、震颤、苍白、出汗等。
三、临床表现
低血糖的临床表现是非特异性的。在不同个体间差异较大，即使是同一个体在不同时间发作，临床表现可能亦有不同。临床症状的发生和轻重不仅与血糖下降幅度、下降速率和持续时间有关，亦与机体反应性、耐受力和平时血糖水平有关。平时控制差的糖尿病患者血糖水平即使正常也会出现低血糖症状，而控制良好的糖尿病患者则可能不出现任何症状。
1．低血糖症的临床表现 主要有以下两类。
（1）交感神经系统兴奋症状：由交感神经受刺激和肾上腺素大量释放所引起，主要有紧张、焦虑、恐惧感、心悸、心动过速、出汗、苍白、畏寒、震颤、血压轻度增高等表现。血糖下降速率快时，此组症状明显。
（2）神经低血糖症状：是低血糖症的特异性表现，是脑细胞因缺乏能量供应而出现的功能紊乱症状。最初表现为心智活动轻度受损症状（注意力不集中、反应迟钝、思路混乱），继之出现以脑功能抑制为主的神经精神症状，表现为视力障碍、复视、听力减退、嗜睡、意识模糊、行为改变、眩晕、头痛、木僵、感觉异常、运动失调、语言含糊，有时有轻度偏瘫，体温不升，儿童可出现抽搐或癫
样发作，最后导致昏迷。延髓受累时出现大脑强直、反射消失、呼吸循环衰竭，甚至死亡。慢性低血糖可致痴呆或精神病样发作。
2．低血糖分级 以临床症状、体征轻重和类型来分级。
（1）轻度低血糖：指任何低血糖发作伴有胆碱能症状（如出汗）或有肾上腺能症状（如心动过速、心悸或震颤）。
（2）中度低血糖：低血糖发作伴有明显的因糖供应不足引起的神经系统功能障碍，如注意力减退、意识模糊、视力减退、协调障碍和嗜睡。但此时患者尚能自行进食进行自救。
（3）重度低血糖：神经系统功能障碍十分严重，不能进行自救，必须由他人提供治疗帮助。此时可出现癫
样发作、知觉丧失、定向力消失、不能唤醒或有精神病样发作。(https://www.daowen.com)
3．低血糖的并发症
（1）脑部并发症：低血糖的最初改变是导致脑组织血流量的不对称性增加，灰质部分和右半球血流量增加更多。继之出现脑组织水肿，此时可出现严重的神经低血糖症状。低血糖纠正后上述变化可很快恢复，不留有永久性损害。若低血糖持续或反复发作，可致灰质部分的脑细胞变性和点状坏死。若低血糖十分严重且长时间未得到纠正，可造成大片脑组织坏死软化，致脑萎缩和痴呆。低血糖最严重的后果是去皮质状态，导致死亡，侥幸存活者亦成“植物状态”。低血糖对脑组织的损害与低血糖程度、持续时间和脑动脉粥样硬化病变程度有关。
（2）心脏并发症：低血糖发作时，因交感神经系统兴奋，导致心率加快或窦性心动过速。但极少数患者反而合并窦性心动过缓。其他多种心律失常如房性期前收缩、室上性心动过速、室性期前收缩、短阵室性心动过速等亦可发生。伴冠心病者常因低血糖发作而诱发心绞痛甚至心肌梗死，但常因为有糖尿病神经病变或年老对疼痛反应减弱而属无痛性心肌梗死，易被忽视，这可能是糖尿病患者猝死的重要原因。
（3）其他并发症：Somogyi反应可使糖尿病病情恶化，甚至出现酮症。反复发作的低血糖可减少低血糖发作的警觉症状，促发未察觉低血糖产生。低血糖昏迷分泌物或异物误吸入气管易继发肺脓肿或其他肺部感染，甚至诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
四、实验室检查
1．血糖测定 低血糖是一种危急病症，首先须迅速准确地测定患者血糖。正常人静脉血浆葡萄糖浓度，在禁食过夜后＞3．3mmol／L，一般血糖＞3．9mmol／L不考虑低血糖，在2．8～3．9mmol／L有低血糖可能性，若低于2．8mmol／L，则提示低血糖存在。对可疑患者不必等待生化分析结果，治疗应在留取标本后立即进行。试纸比色微量法测定血糖是简便快捷的诊断方法，但与静脉血生化测定值存在一定误差，通常不会影响低血糖症的诊断。必要时快速测定与生化检测同时进行。
2．糖化血红蛋白（GHb） 其中HbA1c是血红蛋白与葡萄糖结合的主要产物，可反映近2个月来的平均血糖水平。HbA1c正常值为4%～6%。经强化治疗的糖尿病患者，HbA1c值与低血糖的发生率呈负相关。HbA1c＜6．0%，低血糖发生率明显增加。
3．肝肾功能测定 肝、肾功能不全可显著增加低血糖的发生机会。对糖尿病患者须全面了解肝、肾功能，选择合理治疗，减少低血糖的发生率。
4．血酮体、乳酸和渗透压测定 有助于与DKA、高渗昏迷和乳酸酸中毒相鉴别。
五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断
根据糖尿病患者的胰岛素或口服降糖药治疗史，发作性交感神经过度兴奋和神经低血糖症状，且伴饥饿感、软弱，以及血糖测定结果，典型病例不难诊断，但须注意以下几点。
1．不同患者，不同时间发作，临床表现亦不相同，低血糖的临床表现缺乏特征性。症状的轻重及表现形式与血糖下降速率、降幅、持续时间、平时血糖水平、年龄、机体反应性和脑血管调节功能均有关。血糖下降快者交感神经过度兴奋症状明显，下降慢者神经精神症状明显。应注意防止漏诊。
2．静脉血浆葡萄糖2．8mmol／L是人为确立的低血糖界值，事实上，每个人发生低血糖反应时血糖值亦不相同。大多数健康人在血糖低于2．5mmol／L时出现认知功能异常，而有些妇女和儿童血糖低于2．5mmol／L亦无任何症状。反之，有广泛脑动脉硬化的老年人或控制不佳的糖尿病患者可能血糖降至3．9mmol／L以下时即发生神经低血糖。
3．糖尿病低血糖反应发生后因升糖激素反应性分泌，常导致继发性代偿性高血糖，即Somogyi效应。尤用胰岛素治疗的患者常发生夜间未察觉低血糖，致次晨血糖增高，有时会误认为是胰岛素剂量不足，增加胰岛素剂量则导致更严重的夜间低血糖和更显著的次晨高血糖，往往使糖尿病病情加重，这时应注意查凌晨2～3时的血糖。
4．由于部分糖尿病患者低血糖发作时无交感神经系统兴奋症状，仅表现为大脑皮质功能抑制为主的神经低血糖症状，有时很快陷入昏迷，T1DM和T2DM均可发生，其中血糖控制严格的T1DM更易出现。应提高对本症的认识，凡遇昏迷者均须做常规血糖检测筛查。
（二）鉴别诊断
低血糖昏迷者需与其他糖尿病急性并发症鉴别，应及时查血糖。
六、治 疗
1．自救 一旦患者自己确认出现低血糖的症状，应立即进食含20～30g糖类的食物或口服糖水，而不必于每次发作时均做血糖检测，进食量过多可致发作后高血糖。在不能确认低血糖时，应做快速血糖检测或去附近医院急诊。若患者低血糖严重而不能自救时，应由亲友帮助进服糖或富糖食物，丧失吞咽功能而备有高血糖素者可由亲友注射1mg高血糖素。若自救未能好转或低血糖严重有神志不清、抽搐、胸痛、低血压等症状，均应送医院急诊救治。
2．院内抢救 凡可疑低血糖症患者在留取标本和（或）快速血糖测定后均应立即补充葡萄糖。通常用50%葡萄糖40ml静脉注射。为防止低血糖再发，需继续静脉滴注10%葡萄糖液维持。氯磺丙脲或格列本脲所致低血糖，因其降糖作用持续时间长，补糖至少持续2～3d。对静脉注射困难者应立即肌内或皮下注射高血糖素1mg（儿童15μg／kg），此后再设法建立静脉通路，通常高血糖素注射后10～15min可见血糖浓度上升，升糖作用持续1～2h。
3．血糖纠正后 要及时治疗各种可能出现的并发症。调整胰岛素或口服降糖药剂量。去除诱因，防止低血糖再发。
七、预 防
预防低血糖发作就是对糖尿病低血糖症的最佳治疗。预防的重点在于普及糖尿病教育，使患者及家人掌握糖尿病的基础知识，充分了解低血糖反应的症状，学会自救和自我快速血糖检测，养成良好的生活习惯，戒烟戒酒，保持每日基本稳定的摄食量和活动量。因某些原因不能进食或运动量增加时要及时调整胰岛素等药的剂量。患者外出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救。另需随身携带病情卡，以备不测。
糖尿病患者的治疗应坚持个体化原则。胰岛素、口服降糖药均应从小剂量开始，逐步增加直至血糖较好控制。T1DM行胰岛素强化治疗者应使HbA1c维持于6%～7%水平。对年老者应放松血糖控制的标准，尚需复查肝、肾功能。肾功能严重损害者不宜用任何口服药，并慎用长效胰岛素。肾功能中度损害者不宜用任何磺脲类口服降糖药。肝功能异常者应少食多餐。使用中、长效胰岛素和口服降糖药患者应注意必要时监测夜间1～3时的血糖。遇有早晨空腹血糖不适当增高者须注意排除夜间低血糖引发的Somogyi反应的可能性。
（安旭娜 白利洁 宋庆芳）