糖尿病与骨关节病
一、糖尿病性骨质疏松症
骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病，骨折是骨质疏松的最终结局。骨质疏松症目前已成为最常见的代谢性骨病，目前全世界大约有2亿患者，由其所导致的骨折在＞50岁女性中占33%，男性为20%。1948年Albright首先报道了在长期控制不良的糖尿病患者中发生骨质疏松症。流行病学调查资料显示，与普通人群相比，糖尿病患者骨质疏松的发病率和骨质疏松性骨折的危险性明显增加。T1DM患者骨量减少和骨质疏松的发病率高达48%～72%，患T1DM的妇女骨折的发病率是非糖尿病妇女的12．25倍。T2DM患者骨质疏松的发病率为20%～60%，患T2DM的老年女性比非糖尿病女性和男性骨质丢失更快，骨折发病率也明显增加。
（一）发病机制
1．高血糖对骨代谢的影响
（1）糖基化终末产物及其受体：长期高血糖可使糖尿病患者体内糖基化终末产物不断地产生和积聚，使糖基化终末产物水平升高。对糖尿病骨质疏松患者的研究发现，患者血糖基化终末产物水平也明显升高，提示糖基化终末产物与糖尿病性骨质疏松有关。糖基化终末产物可能通过参与骨重建的调节，使骨吸收增加和骨形成减少，均可导致骨愈合延迟，糖基化终末产物通过何种机制起作用目前尚不清楚。最近研究发现，糖基化终末产物能增强破骨细胞诱导的骨吸收，调节成骨细胞的增殖和分化，这些效应由其受体介导。体内外的研究结果显示，糖基化终末产物诱导如基底膜增厚、血管增生、血栓形成及小动脉硬化等典型的糖尿病血管病变，这些病变均由糖基化终末产物受体来介导，因为阻断糖基化终末产物受体，上述现象则停止。研究发现，用可溶性糖基化终末产物受体阻断糖基化终末产物与其受体结合可以减少牙周病糖尿病小鼠牙槽骨的丢失，提示糖基化终末产物受体可能与糖尿病骨质疏松有关。
（2）渗透性利尿：高血糖所致的渗透性利尿使钙、磷、镁等从尿中大量排出，导致血清的钙、磷浓度降低，使甲状旁腺素分泌增多，破骨细胞活性增强，钙、磷动员增加，导致糖尿病骨质疏松。
（3）抑制胰岛素样生长因子：高血糖抑制胰岛素样生长因子合成和释放，胰岛素样生长因子减少。胰岛素样生长因子是一种多肽类生长因子，包括骨在内的多种组织可产生胰岛素样生长因子－1和胰岛素样生长因子－2，它们与成骨细胞和破骨细胞的功能及其成骨、破骨耦联有着密切的关系。其中胰岛素样生长因子－1作用于骨原细胞，刺激DNA合成，增加成骨细胞数目，促进骨基质的形成；胰岛素样生长因子－1还直接作用于成骨细胞的分化，增强成骨细胞的活性，促进骨胶原的形成。同时，胰岛素样生长因子－1也可以调节骨吸收，抑制骨胶原降解，对于骨量的维持有重要作用。
2．胰岛素缺乏 T1DM患者和T2DM患者晚期，存在胰岛素分泌绝对或明显不足，胰岛素分泌的不足可通过多种途径影响骨代谢，导致糖尿病性骨质疏松。
（1）胰岛素不足：糖、蛋白质、脂肪三大物质代谢障碍，体内储存的蛋白质和氨基酸大量分解消耗，骨基质的消耗也明显增多，导致骨基质的形成不足，而骨矿物质在骨基质沉积是骨形成的必要条件。
（2）成骨细胞表面存在胰岛素受体：胰岛素能直接刺激成骨细胞，促进成骨细胞内氨基酸蓄积、骨胶原合成，分泌骨基质。胰岛素不足可导致直接刺激作用减弱，成骨细胞数目减少、活性降低，引起骨质疏松。
（3）胰岛素可抑制腺苷酸环化酶活性，使cAMP生成减少。cAMP可刺激骨吸收，使骨氨基酸减少，骨盐沉积减少。当胰岛素不足时，cAMP升高，从而导致骨吸收增多，骨量丢失。
（4）胰岛素缺乏时抑制成骨细胞合成骨钙素。骨钙素是一种由非增殖期成骨细胞合成分泌的非胶原蛋白，主要参与调节骨转换过程，维持骨的矿化速率。骨钙素水平降低使骨吸收大于骨形成，骨更新率下降。
（5）胰岛素可以兴奋25－羟化酶，协同甲状旁腺激素调节1a羟化酶活性，刺激肾近曲小管合成1，25－（OH）2D3。胰岛素缺乏导致体内1，25－（OH）2D3水平下降，影响骨形成。此外，在胰岛素缺乏状态下，机体对1，25－（OH）2D3的利用效应下降，也是骨形成减少的重要原因。
（6）胰岛素可以抑制高血糖对骨髓源基质细胞衍生的成骨细胞分化和增殖的毒性作用。当胰岛素分泌减少而血糖又很高时，这种毒性作用由于缺乏了胰岛素的抑制而尤为明显，从而引起了成骨细胞的分化和增殖减弱。
3．慢性并发症 糖尿病患者并发糖尿病肾病时可以继发甲状旁腺功能亢进，使骨钙动员增多而导致骨量减少；在晚期，会造成肾1a羟化酶活性降低，1，25－（OH）2D3合成减少，钙的吸收减少。在临床研究中发现，T1DM患者的正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、临床白蛋白尿组的骨质疏松发生率有显著差异，与肾受损程度呈正相关。这表明骨质疏松患者肾病变时肾小管对钙、磷的重吸收降低，继发性甲状旁腺功能亢进以及肾1a羟化酶活性下降，从而影响骨矿化过程。糖尿病并发微血管病变时，影响骨的血管分布，造成骨组织供血不足和缺氧，引起骨代谢异常，是导致或促进骨质疏松发展的因素之一；而糖尿病神经病变则通过影响局部组织的神经营养，使骨转换加快，加重骨量丢失，导致骨质疏松的发生。
4．其他因素
（1）性激素：女性糖尿病患者骨密度下降与雌激素水平降低有关，雌激素对骨代谢的作用主要为抑制骨吸收，雌激素缺乏可造成骨吸收增加，从而导致骨丢失增多。女性糖尿病患者的年龄和绝经年限与骨矿物质密度（BMD）呈显著的正相关，提示年龄及绝经本身是影响女性糖尿病患者BMD的主要因素。随着女性年龄的增长，雌激素水平呈下降趋势，绝经后随着绝经年限的增加，雌激素明显减少，而雌激素的缺乏可以促进并且加重骨量的丢失已被公认，补充雌激素后女性BMD的增高可以证明这一点。此外，糖尿病并发垂体和性腺功能减退时，生长激素和性激素缺乏，尤其是雌激素缺乏，促进和加重骨质疏松。有研究表明，男性T2DM患者血清睾酮水平降低组微血管病变的发生率高达91．67%，原因是睾酮直接参与或经转化为雌激素而影响骨形成，这对于维持男性骨量有重要作用，然而糖尿病患者曲细精管管壁内、外因发生纤维化硬化致使间隙细胞功能受损，睾酮合成分泌降低。
（2）瘦素：最近的研究表明，瘦素对T2DM患者的骨质和骨质疏松功能有调节作用。T2DM患者体内瘦素浓度较高，表现为瘦素抵抗，与肥胖有密切关系。肥胖的T2DM患者24h血清瘦素水平明显高于对照组，其较高的骨量可能与瘦素抵抗有关。但目前尚未发现瘦素对破骨细胞的分化和功能。
（3）骨保护素：骨保护素及其配体具有抑制骨吸收的生物学效应。体外实验研究表明，骨保护素主要作用包括抑制破骨细胞形成的终末阶段、抑制破骨细胞活性和促进破骨细胞凋亡。体内应用骨保护素可显著抑制生理和病理情况下的骨吸收，表现为骨密度和骨小梁的明显增高。女性T2DM患者的骨保护素比非糖尿病患者高30%，骨保护素及其配体对T2DM患者骨密度的影响也成为目前医学研究的热点之一。
（二）诊断
诊断标准分别参考WHO制订的糖尿病诊断标准及骨质疏松症诊断标准，即诊断为糖尿病患者骨密度低于正常成年人骨量峰值均值＞2标准差为糖尿病性骨质疏松。
糖尿病性骨质疏松的诊断不能只依靠某几个指标，而应采用综合诊断。因糖尿病性骨质疏松早期症状不明显，早期诊断思路归纳如下。①危险因素：病程较长、年龄较大、绝经年限较长、体重较轻、体重指数低、血糖控制不良、伴有糖尿病肾病或其他慢性并发症；②辅助检查：骨钙素（BGP）、尿脱氧吡啶啉（deoxypy ridinoline，DPD）与尿肌酐（creatinine，Cr）的比值（DPD／Cr）、Ca／Cr、UAER、PTH、AKP、骨密度测定包括超声骨密度、双能X线吸收法（DXA）测量、定量计算机断层照相术（QCT）等。
双能X线吸收法是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准。其他骨密度的检查方法根据具体条件也可用于骨质疏松症的诊断参考。
（三）治疗
目前在临床上治疗糖尿病性骨质疏松多从治疗糖尿病原发病及骨质疏松两方面入手。治疗糖尿病即控制血糖，根据患者的具体情况选择口服降糖药物或应用胰岛素。治疗骨质疏松多应用抑制骨吸收及促进骨形成的药物。
1．控制血糖 通过研究糖尿病患者血糖控制水平与骨质疏松的患病率分析发现，血糖控制越好，BMD越高，骨质疏松患病率越低，并且认为胰岛素治疗可以提高患者的BMD。
2．补充钙剂、活性维生素D 补充钙剂及维生素D是糖尿病骨质疏松的基础治疗。钙剂的摄入应摄入元素钙1g／d。一般认为需摄入活性维生素D［如1，25－（OH）2D3等］进行治疗。活性维生素D可以增加肠道钙的吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素的合成与释放；可以促进胶原和骨基质蛋白的合成；调节肌内钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，减少跌倒倾向。(https://www.daowen.com)
3．降钙素 降钙素是调节骨代谢的激素之一，可以通过抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，防止骨钙丢失和骨质溶解。同时还可以抑制肾小管对钙、磷、镁等多种离子重吸收。研究发现，在控制血糖的基础上应用小剂量人工合成的鲑鱼降钙素治疗T2DM合并骨质疏松，治疗后骨痛改善的总有效率为97．2%，全身骨的BMD均有不同程度的提高。另有研究发现，对糖尿病性骨质疏松患者给予鲑鱼降钙素肌内注射，同时服用钙尔奇D，发现治疗组疼痛减轻总有效率为100%，并能阻止骨钙丢失，同时增加骨密度。
4．二磷酸盐类 二磷酸盐类可抑制破骨细胞活性，降低骨转化率。Keegan等应用阿仑磷酸盐治疗老年女性T2DM性骨质疏松。女性患者共297人，随机分为两组，分别应用阿仑磷酸盐和安慰剂治疗，3年后测骨密度阿仑磷酸盐组髋部增加2．4%、腰椎增加6．6%；安慰剂组腰椎增加了0．5%。其他部位BMD均减少。方氏等对T2DM并绝经后骨质疏松（MOP）患者在口服碳酸钙的基础上加用羟乙磷酸钠口服，结果发现治疗组临床症状明显好转。有学者报道口服羟乙磷酸钠加用磷酸氢钙，女性患者加用尼尔雌醇对糖尿病性骨质疏松症（DOP）疗效肯定，能明显缓解骨痛，降低患者骨折发生率，提高患者的生活质量。邓氏等报道在应用骨化三醇、钙尔奇D的基础上用伊班磷酸钠静脉滴注治疗能够更有效地提高老年男性糖尿病并骨质疏松患者的腰椎及髋部骨密度。
5．雌激素 只能用于女性患者，临床研究已证实雌激素或雌激素、孕激素补充治疗能降低骨质疏松性骨折的发生率，基于对激素补充治疗利与弊的全面评估，建议激素补充治疗遵循以下原则。
（1）适应证：有绝经症状和（或）骨质疏松和（或）骨质疏松危险因素的妇女，尤其提倡绝经早期开始使用收益大，风险更小。
（2）禁忌证：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤患者慎用。
有子宫者应用雌激素时应配合适量孕激素以对抗雌激素对子宫内膜的刺激，已行子宫切除的妇女只用雌激素而不用孕激素。激素治疗方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者具体情况个体化应用最低有效剂量，坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫肿瘤患者），是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估。
6．选择性雌激素受体调节药 能有效降低破骨细胞活性，降低骨转换至妇女绝经前水平，大样本的随机双盲对照临床试验研究证据显示，每日1片雷诺昔芬，能阻止骨丢失，增加骨密度，明显降低椎体骨折发生率，是预防和治疗绝经后骨质疏松的有效药物，该药只用于女性患者，其特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，对乳房和子宫内膜无不良作用，能降低雌激素受体阳性浸润性乳腺癌的发生率，不增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的危险，对血脂有调节作用。国外研究显示该药有轻度增加静脉栓塞的危险性，对有静脉栓塞病史及有血栓倾向者如长期卧床或久坐期间禁用。
二、糖尿病神经性骨关节病
神经性骨关节病是指由于神经病变引起的骨与关节的非感染性破坏，临床上又常称为夏科关节（Charcot关节）。1703年，Wiiliam Musgrave首先描述了梅毒患者神经性骨关节病的表现。1868年，Jean Matrin Charcot首次较全面报道脊髓疥患者的骨关节病变，提出脊髓前角细胞营养障碍是其原因。1936年，Lordan发现糖尿病与神经性骨关节病的关系，提出了糖尿病神经性骨关节病（DNOAP）的概念。随着糖尿病患者的增多和病史的延长，糖尿病神经性骨关节病的发生也愈来愈多，目前糖尿病已成为足踝部夏科关节的主要原因。糖尿病神经性骨关节病已占所有糖尿病患者的0．3%～0．5%。发生糖尿病神经性骨关节病的平均年龄为57岁，糖尿病病史约为15年，其中80%的患者超过10年，60%的患者超过15年。男、女发病无明显差别。5．9%～39．3%的患者为双侧病变。
（一）病因及发病机制
各种影响脊髓和外周神经的疾病都可破坏关节保护性机制和骨的营养调节，在一次损伤或反复多次小的应力作用下，可发生骨折脱位。如脊髓疥、麻风、脊髓空洞症、脊髓脊膜突出、先天性疼痛缺失症、慢性酒精中毒、脊髓损伤、外周神经损伤等。
糖尿病神经性骨关节病的发病机制还不是十分清楚，可能和很多因素有关。如自主神经病变的发展，可使肢体局部的血流加快引起骨质疏松；运动神经病变引起肌肉力量的不平衡，由此产生的不正常应力作用于肢体；感觉神经病变使患者失去了保护性感觉，不能意识到在行走时足踝部所受到的损害。其他如代谢紊乱、肾移植、使用激素所致的骨质疏松、破骨与成骨的不平衡、软骨生长活性的减低等，对糖尿病患者的骨关节破坏都有影响。
（二）临床表现
1966年，Eichenholtz根据夏科关节的X线表现提出了一个3期分期方法。Sella和Alvarez等认为Eichenholtz分期没有将夏科关节最早期的表现反映出来，所以又增加了0期。将每一期的临床表现结合起来，就可以表现出夏科关节病变的自然变化过程。0期（急性炎症期）：临床表现为患足的急性炎症，如足的充血，关节部位的红、肿，皮肤温度升高。此期X线无明显骨关节破坏的表现。临床上难以和感染区别。1期（离解期）：临床表现基本同0期，但此期X线表现出关节周围骨质溶解、破碎，关节脱位。2期（融合期）：此期开始了修复过程。足的红、肿减轻。X线可见新骨出现，骨碎块开始相互连接，关节趋于稳定。3期（消退期）：足部炎症基本消退。皮肤温度和局部肿胀恢复正常，骨出现硬化，骨折块光滑，关节出现纤维性强直，常遗留足踝部畸形。足踝部畸形有可能引起：①穿鞋困难；②骨质的异常突出，使足出现高应力部位，容易引起继发的溃疡和感染；③足踝关节失去正常的稳定性，影响行走；④足出现内翻、外翻及下垂，失去正常行走所需要的位置。
Sanders和Frykberg根据糖尿病神经性骨关节病骨与关节病变情况将夏科关节的X线表现分为5型。1型（前足型）病变部位位于前足部的趾间关节、趾骨、跖趾关节、断骨远端。此型的发生率占足踝部所有病变部位的26%～67%。X线表现为趾骨的骨质疏松、骨质萎缩、骨质破坏溶解，关节旁皮质骨缺损，关节脱位。2型（跖跗关节型）占足踝部所有病变部位的15%～48%。跖跗关节受到破坏后，使内侧纵弓塌陷。楔骨和骰骨向环侧突出形成足反弓畸形，突出的顶端可有溃疡。正常足的第2跖骨基底稳定地嵌入内、外楔骨之间，此时可见第2跖骨基底骨折或向外脱位。3型（中跗关节型）的特点是舟骨脱位或舟楔关节的破坏。舟楔关节骨质破坏可以是一非常早期的表现。Sanders报道23例夏科关节中的66个部位的病变，此型占21个部位（约32%）。4型（踝和距下关节型）踝关节伴有距下关节或不伴有距下关节的破坏，占足踝部所有病变部位的3%～10%。可引起明显的畸形和踝关节不稳定。5型（跟骨型）较少见，表现为跟骨结节的撕脱骨折。
（三）诊断和鉴别诊断
早期诊断主要取决于医师对此病变的认识。通过病史、临床表现和放射学检查可作出诊断。
1．病史 即糖尿病病史的长短。一般夏科关节多发生在糖尿病病程为10年以上的患者。但在临床上也可见到少数患者在饮食控制阶段就已发病，甚至骨与关节病变为其首发表现。一些患者可有明显的创伤史，而另一些患者也可能无创伤史。另外，其他危险因素如使用激素、肾移植等也应受到重视。
2．检查 足部疼痛，尽管夏科关节常被认为是无痛性肿胀，但至少有50%的患者具有疼痛。同时，可有皮温升高，有或无可触及的骨擦感，神经损害。
3．X线检查。 关节受损部位有不规则骨质破坏和增生，可伴有脱位和半脱位，关节周围软组织肿胀和密度增高。
4．骨扫描 单纯99 Tc骨扫描对合并感染时的诊断较困难，即使是使用67 Ga，也有报道认为它可在非感染的神经性骨关节病变中聚集。111In白细胞扫描被认为具有很高的特异性，可以与骨髓炎区别。
5．计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI） 对夏科关节的诊断有意义，但对于骨髓炎的早期鉴别仍较困难。急性神经性骨关节病要和痛风性关节炎、蜂窝织炎以及骨髓炎等相鉴别。如果患者没有发热，血糖正常，但白细胞增高，血沉加快，此时要考虑感染的诊断。在怀疑感染时，可让患者卧床2h后抬高患肢，则由糖尿病神经性骨关节病引起的肿胀可以减轻，而感染引起的肿胀无变化。
（四）非手术治疗
0期：石膏或支具固定。1期（急性）：全接触石膏（TCC）固定保持非负重，根据肢体肿胀程度的变化更换石膏。此期一般需6～8周。使用TCC可以保护肢体免受损伤；固定皮肤边缘，以利于组织生长；减轻肢体肿胀；减少溃疡部位的压力。使用TCC固定只适用于前、中足跖侧无感染的浅表溃疡（Wagner 1、2级）和夏科关节Eichenholtz 1、2期的患者。对于足部深部感染、分泌物较多、骨髓炎、足部坏疽、皮肤条件不良、严重的血管病变、肢体处于坏疽前期［踝／肱动脉指数＜0．45，经多普勒趾压测定＜4．00kPa，经皮氧分压（TcPO2）＜4．00kPa］、全身情况极差，不能随时来院随诊的患者应禁止使用。2期（早期骨愈合）：TCC固定，可部分负重，每3～4周更换1次石膏，一般需要固定4～6个月。3期（骨愈合，病变不再进一步发展）：可穿戴支具或矫形鞋。合并浅表溃疡者可用TCC固定。深部溃疡可合并感染，应检查神经和血管状态，手术清创或截肢。也有人报道可使用二磷酸盐类药物治疗急性神经性骨关节病变。
（五）手术治疗
如果足部骨畸形影响骨愈合或使溃疡反复发生，足踝关节不稳定或固定畸形不能穿戴支具或矫形鞋者，可使用手术治疗。手术治疗目的是切除骨异常的突出部位，避免溃疡的反复发生。对于畸形和不稳定的关节，应纠正畸形，固定和融合关节，使足获得新的稳定，便于患者行走。手术一般在稳定期（3期）完成。对于急性炎症期，血糖未能较好控制，有严重的外周血管疾病，有软组织或骨的感染，骨质条件差，不能做较坚强内固定的患者，不适宜做手术治疗。夏科关节足的重建手术难度较大，并发症较多。通过分析利弊，权衡得失，慎重选择手术，对于一些患者确实带来了好处，提高了生活质量。
（张立明 杨晓亮 吴昊天）