第七节　治　　疗

第七节　治　　疗

一、概述

（一）医患关系

良好的医患关系会产生信任。医师应对患者的病情表示关心并得到患者的信任，使患者能够积极配合医师的治疗。

（二）头痛日记

应鼓励患者记头痛日记，包括发作频率、严重程度、持续时间、伴随症状、发作时用药，若有可能，还应记录每次的诱发因素。

（三）健康宣教

健康宣教非常重要。对患者讲解偏头痛的临床特点，使患者消除对头痛的神秘感。良好的宣教可使患者对医师产生信赖，建立良好的医患关系。对于有较多知识的患者，长期治疗就变得很容易，可避免不必要的花费、不必乱投医。

（四）治疗策略

治疗的第一步应认识并避免诱发因素。如控制饮食、控制高血压、控制排卵性激素失调。

若精神紧张是主要的原因，可用药物控制精神紧张，并解除导致精神紧张的因素，进行行为治疗，如放松活动、体育锻炼。体育锻炼有助于精神放松、改善睡眠、减轻体重、给患者以全新的感觉。对于复杂性病例，可进行信息咨询。总之，药物治疗与非药物性治疗相互配合，共同完成治疗。

对于伴有抑郁、焦虑、人格障碍等严重的合并症患者，有必要进行心理治疗和心理咨询。医师应对患者进行一段时间评估后，再行心理治疗。需要注意的是，心理治疗不要在首诊时进行，以避免使患者误认为医师将自己的病看成是心理问题。但另一方面，若患者要求心理治疗，医师可以准许。

无论患者是否用药物治疗，都应进行非药物性治疗。要向患者讲清楚抑制发展性治疗和预防性治疗的区别。需要强调的是，在头痛发作初期，需服用抑制发展药。患者的顺应性对预防性治疗很重要。头痛日记可记录对药物的不良反应。

其他类型的非药物性治疗包括理疗、按摩、短波热疗等，对于偏头痛发作时颅周压痛、发作间期的紧张型头痛有帮助。若紧张型头痛和肌肉痉挛缓解，可继发性地减少偏头痛发作。

对于常规治疗无效的病例，可采用其他药物治疗。医师必须提醒患者某些在药店里出售的药物的疗效还不很确切。其他治疗如针灸、催眠疗法尚未有科学的研究对其疗效进行评估。虽然个别患者应用这些疗法有效，但是使用此疗法的合理性则非常不确定。

二、偏头痛药物治疗的一般原则

表7-7是“问题列表”，在偏头痛药物治疗的过程中要想到。医师应该熟悉这些项目，在选择药物的过程中应与患者及家属共同探讨。对于大多数患者（急性除外）需要行抑制发展性治疗；在考虑预防性治疗之前，应选择抑制发展性治疗。对于预防性治疗仍有偏头痛发作的患者，治疗的重点应放在药物控制发作上。在不同的患者之间，发作的严重程度、伴随症状、致残性、对社会活动的影响均有不同；偏头痛抑制发展性药物的疗效也各异，因此，要根据每个患者的具体情况“量体裁定”。这个原则也适用于预防性治疗。

三、急性偏头痛发作的治疗

医师首先必须明确诊断。特异性药物如麦角胺、曲坦类药物只对偏头痛发作有效，而对紧张型头痛发作无效。因此，医师应认识到：患者偏头痛发作间期的头痛一般是紧张型头痛。否则容易出现抗偏头痛药物过量。医师应弄清哪些是偏头痛，哪些不是偏头痛。应让患者坚持记头痛日记，以便于查阅详细的病史情况；应与患者进行沟通，以明确患者是否能区分偏头痛和其他类型的头痛。患者应注意，只有当偏头痛发作时，才使用抗偏头痛药物。

（一）药物的选择

药物的选择应根据偏头痛发作的特点；在同一患者，不是所有的发作都用同一种药物。轻度及部分中度发作可用阿司匹林、非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗，最好联合促进吸收的药物，如甲氧氯普胺。若发作严重，使用5-羟色胺1B和1D（5-HT1B／1D）增效剂麦角胺、二氢麦角胺、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦。若不能肯定头痛是否发展成偏头痛发作，应进行分期治疗，先用普通药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、NSAIDs。当偏头痛有先兆时、当根据既往经验察觉到剧烈的发作就要来临时、当偏头痛发作很剧烈时，最好用特异性抗偏头痛药物。当短期先兆（≤30min）临近时，应使用针对中枢神经系统药物，如麦角胺或曲坦类药物。部分有先兆期的患者也需分期治疗，先使用阿司匹林，直到明确其头痛是否轻微。

（二）伴随症状

偏头痛伴随症状如恶心、呕吐，可以和头痛一样严重。由于胃肠淤滞，使口服药物的吸收延迟。因此，治疗开始就应用止吐药和胃肠动力药物，如甲氧氯普胺，以改善胃肠蠕动，从而促进药物快速、更完全地吸收。大多数曲坦类药物可减轻恶心、呕吐，而抗偏头痛药物可缓解畏光症状。大多数药物都有肠胃外用药剂型，但疗效有很大差别。

（三）既往用药效果

应注意既往用药的疗效和不良反应。既往无效的药物需要重新调换；应明确患者既往是否分期治疗。药物的不良反应，如服用麦角胺后呕吐，可能是因为剂量过高。

所有的药物都有不良反应。因此，医师应对患者认真讲解。患者在随访期也应主动地咨询，尽量将药物的不良反应控制到最少。

（四）禁忌证

既往病史或危险因素如缺血性心脏病或心血管疾病的个人、家族史，高血压未控制以及妊娠禁用麦角胺和曲坦类药物。一些医师认为：所有5-HT1B／1D增效剂都应对血管性疾病患者慎用（虽然药物标明的小心程度各异）。阿司匹林和NSAIDs禁用于胃溃疡和出血性疾病患者。

（五）药物剂量

抗偏头痛药物的吸收程度（尤其是麦角胺）存在着个体差异。首次用药应小剂量，根据对发作的治疗情况（剧烈程度、发作频率）逐渐增量。最后，安全、有效的最大剂量应使用在发作初始。

根据发作的特点和治疗时的状态，选择合理的用药方法。若呕吐不能口服，可改用皮下注射、栓剂、鼻吸等。若患者情况不好，必须尽快控制发作时，最好选择胃肠道外用药。

长期规律治疗一段时间后，患者可根据医师的方案，自我治疗。对于剧烈和延长性偏头痛发作，需要注意用药情况。

四、预防性治疗

（一）何时应用

偏头痛发作的预防性药物治疗需要医患双方认真探讨。偏头痛可在健康人群中发生，药物有不良反应，药物花费也是不小的开支。因此，预防性治疗需要在以下情况下考虑：

（1）发作频率＞每日2～3次。

（2）剧烈发作，妨碍了正常活动。

（3）心理上不能承受发作。

（4）抑制发展性治疗失败或不良反应严重。

对于想要生育的患者，不采用预防性治疗。预防性治疗前，育龄期妇女要节育、尽量避免使用甾体类药物。注意预防应采用单一用药治疗，因为还未有令人信服的临床研究证实联合治疗的效果，并且联合治疗可能会增加不良反应，药物之间的相互作用还不清楚。然而有些国家已经开展了联合性预防治疗，其疗效有待进一步验证。

患者应坚持记头痛日记至少1个月，预防性治疗前就能够清楚地知道疾病的特点和存在的问题。一些患者在频繁偏头痛发作的间期也有头痛、药物使用过量或滥用，这些均可从日记中发现，而这些情况必须在实施预防性治疗前妥善处理。在预防性治疗期间，患者应坚持简单的头痛情况日记，记录头痛治疗的疗效。每种药物需要应用一段时间（最好2～3个月）以便准确地评价疗效；然而，常会带来患者顺应性问题。患者根据偏头痛的剧烈程度、发作频率和药物不良反应情况，每2～3个月，随诊复查1次。

（二）治疗时间

偏头痛发作的频率随时间会有变化，常不能肯定何时开始恢复？是药物的作用还是疾病自然消退？应注意，当生活状况发生了巨大变化时，其本身会促进偏头痛发作频率的消退。即使预防性治疗很成功，也须在6～12个月后逐渐撤药。

（三）选择的药物

预防偏头痛的常见药物的禁忌证：β-受体阻滞药有哮喘、心动过缓；NSAIDs有胃溃疡；苯噻啶（pizotifen）、三环抗抑郁药、丙戊酸是病性肥胖；氟桂利嗪是抑郁。

不良反应（即使很轻）常会限制偏头痛药物的日常使用。应告诉患者常见的药物不良反应。让患者参与决定何时使用预防性药物很重要。

医师应核查用药剂量、疗程。一些患者由于过量使用症状性药物，导致预防性药物治疗不成功。在这种情况下，不应视为预防治疗无效。

（四）药物剂量

偏头痛预防性药物的生物活性差异很大，如普萘洛尔波动可相差10倍。因此，目前尚无偏头痛预防性药物的标准推荐剂量。一般地，药物的水平不是从血液或尿液中测量，因此对药物水平的检测缺乏说服性。治疗应从小剂量开始，根据疗效和不良反应情况每隔2～4周逐步增加。

（五）药物交叉反应

同时使用预防性和抑制发展性药物治疗可产生药物交叉反应。例如，NSAIDs可治疗急性发作，若此类药物同时用于预防，将可增加胃肠道应激和出血的危险。美西麦角联合麦角类或曲坦类药物，会增加血管收缩并发症。临床医师在开处方时，必须检查药物相互作用情况。

（六）妊娠

有关妊娠期抗偏头痛药物治疗的资料很少。治疗发作，可考虑对乙酰氨基酚（±甲氧氯普胺）。对于顽固性剧烈偏头痛可住院输液治疗。偏头痛的预防也是类似的原则。是否预防性用药应与产科专家共同探讨。

五、非甾体类抗炎药治疗偏头痛

多年以来，阿司匹林一直用于偏头痛和其他头痛的治疗，而非甾体类抗炎药（NSAIDs）的新型品种用于偏头痛的治疗主要是基于能够间接参与前列腺素在偏头痛的病理生理学过程。前列腺素与炎性损伤后疼痛的形成有关。NSAIDs能够抑制前列腺素的合成，可作为外周性止痛药，同时也能够抑制中枢性感受伤害系统。NSAIDs对中枢的作用目前尚不完全清楚，其可能的作用是：

（1）NSAIDs抑制脑神经元前列腺素的合成。

（2）延长儿茶酚胺和血清素在脑神经元的周转。

（3）抑制血清素对毒性刺激的反应性释放。

（4）NASIDs还可抑制血小板环氧化酶A2。

（一）在偏头痛中可能的作用机制

非甾体类药物治疗偏头痛的机制目前尚未完全清楚，可能的机制有：阻止前列腺素涉及神经性炎症反应，如血浆外渗；止痛作用，尤其对脑干三叉神经和抗伤害感受系统有特效。

（二）药动学

在对偏头痛的治疗中，药动学的重要参数之一是吸收速度。NSAIDs口服后吸收良好，血浆浓度高峰时间（tmax）不到2h。阿司匹林也吸收很快，tmax不到半小时，并很快代谢成水杨酸。萘普生盐的tmax为1～2h。由于对于偏头痛发作，口服药的吸收速度较慢，NSAIDs常联合促进胃动力止吐药使用，如甲氧氯普胺。酮咯酸可肌内注射，tmax为45～60min。

（三）药物的使用

阿司匹林和对乙酰氨基酚是最常使用的药物（很多患者在就诊前使用此药）。对于无效的患者还可联用甲氧氯普胺10mg口服，或高溶性阿司匹林＋甲氧氯普胺；也可增大药物剂量使药物在症状开始初期就显效。若仍无效，可分别尝试NSAIDs＋甲氧氯普胺、曲坦类药物、麦角胺。但NSAIDs联合曲坦类药物的相对疗效尚有争议。

NSAIDs可用于麦角胺滥用患者的撤药期，也可用于曲坦类药物滥用的撤药期。在急诊室，二氯芬酸肌内注射效果较好。

NSAIDs的推荐剂量见表7-8。不良反应有：胃痛、腹泻。禁忌证有：对阿司匹林或NSAIDs过敏、胃溃疡、口服抗凝药治疗。

六、麦角碱治疗偏头痛

麦角胺于1918年从麦角中分离出来，是一种碱性化合物，具有抗交感活性，1926年用于偏头痛的治疗。1938年，Graham指出，麦角胺治疗作用在于可收缩颅外血管。1945年，二氢麦角胺由于更有力地抗交感作用，被用于偏头痛的治疗。麦角碱可与多种受体相互作用，麦角胺和二氢麦角胺与5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、去甲肾上腺素受体均有亲和力。尽管还可能有其他的机制（如作用于5-羟色胺能神经元、拮抗神经性炎症），但目前一般认为，麦角碱治疗偏头痛主要是其收缩血管作用。

（一）血管收缩性质

麦角碱最明显的药理作用是收缩血管。动物实验表明，缩血管作用在颈血管床最明显，这种选择性作用进一步延伸到于颈动脉循环系统的动静脉吻合处。类似的收缩血管的作用也见于舒马曲坦作用于头臂血管的动静脉吻合。

在人类，麦角胺可收缩许多血管，包括肺动脉、脑动脉、颞动脉、冠状动脉。而药物对大动脉（包括静脉）的活性比小动脉（阻力血管）更强。口服或从手静脉局部输入二氢麦角胺可收缩静脉，对基底动脉也有相同的效果，但最大疗效略逊于麦角胺。

胃肠外给予麦角胺和二氢麦角胺的治疗剂量后，动脉血压一过性中度升高。麦角胺可增加外周血管的阻力，导致高血压。但给予麦角胺和二氢麦角胺后，对基底脑血流（CBF）和乙酰唑胺刺激CBF均无影响。麦角胺虽短暂地（约3h）升高血压，但能长期地（24h以上）收缩下肢动脉血管。类似的长久（至少8h）收缩效果也见于单剂量二氢麦角胺。对于二氢麦角胺，还未发现对外周动脉有作用。离体研究发现，重复冲洗后，麦角胺和二氢麦角胺对血管的作用仍未消失；这提示，二者的作用持久，不能单纯地从血浆浓度上反映出来。

（二）神经元性质

有文献报道，麦角胺、二氢麦角胺通过C纤维机制，能抑制硬脑膜血浆外渗（刺激三叉神经节后产生）；二氢麦角胺可结合三叉神经脊束核C1～2脊神经节受体，从而抑制三叉神经核的活性。这提示，抗偏头痛的效果与麦角碱的对三叉神经血管的外周和中枢性作用有关。

（三）麦角胺和二氢麦角胺的药动学作用

1．麦角胺　口服氚-标麦角胺，吸收率为66%，而口服麦角胺的生物活性不到1%。因此，即使麦角胺吸收良好，大部分药物在首次通过肝脏时就被代谢掉了。

麦角胺静脉注射后，分布半衰期为2～3min，清除半衰期为2h。当通过肝脏时，代谢很快，萃取分数在0．75以上。肌内注射的生物活性为50%，10min后达到血浆高峰浓度，而其他给药途径检测血浆浓度很困难。根据液体色析法和光谱测定法，口服和舌下应用麦角胺的生物活性估计不到1%，而直肠和吸入法的生物活性为1%～3%。

2．二氢麦角胺　由于肝脏首关代谢，二氢麦角胺口服也是低生物活性（约1%）。尽管可生成活性代谢产物——8-羟二氢麦角胺，但“口服总体生物活性”仍很低。

静脉注射后，二氢麦角胺分布很快，平均清除半衰期为13～15h。肌内注射后30min达到血浆浓度峰值；皮下注射后为45min。吸入用药后，很快到达体循环，0．75～0．9h便达到血浆浓度峰值；二氢麦角胺的吸入生物活性为40%。

（四）麦角胺和二氢麦角胺的药物使用

1．麦角胺　麦角胺在一些国家仍广泛用于治疗剧烈偏头痛发作。在合理使用下，安全、有效。在一些国家，麦角胺和曲坦类药物是治疗偏头痛剧烈发作的首选药。

（1）剂量和给药途径：按疗效、不良反应逐渐增高的顺序排列，麦角胺给药途径有：舌下和口服片剂、吸入、栓剂、静脉。除胃肠道外用药外，患者之间的生物活性差异很大。没有“标准”剂量，需要根据患者具体情况裁定。安全的方式是：先从小剂量开始，根据疗效和不良反应情况，逐渐增加，最后达到最佳剂量。严重的不良反应，如心绞痛、间歇性跛行，应停用本药（无论剂量怎样）。在临床实践中，口服或直肠用药后，呕吐患者为10%～20%。频繁呕吐常会影响本药的使用。麦角胺可直接作用于延髓化学感受器诱发区。

患者对此药的敏感性各异。不论给药途径怎样，在头痛间期给药常能防止呕吐的发生。例如，首次推荐剂量1mg肛入，若无呕吐，可用于治疗偏头痛发作；同样地，若有必要增加剂量，则在用于治疗之前，应进行检验会不会引起呕吐。麦角胺有效剂量下所引起的呕吐可同时加用甲氧氯普胺对症治疗。若患者感到偏头痛进一步发展，应立即调整用药剂量。建议麦角胺不要分次给药。

对于口服的麦角胺，可给予舌下片剂或普通片剂。推荐开始剂量为2mg，最大剂量为6mg。对于片剂，1mg麦角胺酒石酸联合100mg咖啡因，以增加麦角胺的吸收。推荐麦角胺初始吸入剂量为1．08mg（3口气吸入），最大吸入剂量为2．16mg（6口气吸入）。吸入是非常方便的给药方式，但根据笔者的经验，只有少数的患者能有效地使用吸入方式。对于直肠用药，推荐初始剂量为1mg（半枚栓剂），最大剂量为4mg（2枚栓剂）。直肠用药可能最有效，常用来治疗伴有严重恶心、呕吐的发作。麦角胺也可皮下或肌内注射，初始剂量0．25mg，最大剂量0．5mg。注射用药由于不良反应较大，尤其易呕吐，因而不常用。

（2）用药频率：麦角胺一次治疗剂量的血管收缩作用较为长久（至少24h）。麦角胺不必每日给药，因为会导致慢性血管收缩或依赖性。理想情况下，患者每周用药不应超过2次。

（3）麦角胺能否用于偏头痛先兆：由于血管收缩作用，有关麦角胺治疗的问题一直存在着争议，如先兆性偏头痛的安全性、CBF减少等。对处于偏头痛发作期的患者、偏头痛性患者和正常人群的研究，未能明确麦角胺对CBF的效果。麦角胺大量静脉剂量，可引起志愿者的脑动脉收缩；而在可疑患者，脑动脉收缩程度更大，引起系统性动脉血管痉挛，并在血管造影中得到证实。因此，对于先兆持续超过30min的患者，应避免使用麦角胺治疗。

（4）不良反应和禁忌证：麦角胺的不良反应和禁忌证在表7-9中列出。单次剂量后，不良反应包括恶心（约10%的患者口服后发生）、呕吐，腹部不适、肢端感觉异常、腿抽筋。长期每日服用，会产生不必要症状，包括血管性痉挛引起的症状（如间歇性跛行）和麦角胺诱发的头痛。

明显的麦角中毒虽然少见，但应及早大力治疗，使用直接扩张血管药至少维持24h（如静脉硝酸甘油，初始剂量0．5μg／（kg·min）。即使坏疽前症状，如发绀未表现，若患者有肢体疼痛，应立即治疗以免缺血性神经障碍。若血管扩张治疗无效、有坏疽的可能，应球囊导管血管内扩张。另外，也可考虑前列腺素输液。

缺血性心脏病患者，麦角胺治疗会引起变异性心绞痛、心肌梗死、心脏骤停，甚至猝死。麦角胺也会引起脑血管痉挛。肛肠溃疡一般发生在慢性麦角胺治疗患者，但也会发生在单次直肠剂量后。也有报道发生纤维性病变，如胸膜炎、心包炎、心瓣膜病、腹膜后疾病。麦角胺会引起营养血管收缩，而导致腓神经麻痹。神经生理研究证实长期使用麦角胺后，会出现外周神经障碍和脊髓背侧柱损害的体征。

由于美西麦角也有收缩血管作用，联合用药时，应用正常有效剂量的一半。联合β-受体阻滞药时也应慎用。曲坦类药物有轻微的收缩外周血管的作用，和麦角胺联用时应小心。

2．二氢麦角胺

（1）二氢麦角胺注射：二氢麦角胺可皮下、肌内注射（1mg）和静脉注射（0．5～1mg）治疗剧烈的偏头痛发作。剂量主要根据临床经验。胃肠外最大剂量推荐为3mg／d。(https://www.daowen.com)

（2）二氢麦角胺吸入：二氢麦角胺吸入的推荐剂量为1mg（单鼻孔1口气吸入）。若有必要，15min后可重复1mg吸入。笔者推荐经鼻滴定二氢麦角胺的有效剂量为1～2mg单次给予。再高的剂量效果不一定更好。

（3）不良反应：对于胃肠外二氢麦角胺，最大的不良反应是恶心，推荐静脉用药时合并甲氧氯普胺。文献报道的不良反应有：腿抽筋、感觉异常、心绞痛、麦角胺中毒。经鼻吸入的最常见的不良反应是：一过性鼻充血、恶心、喉头不适。

（4）禁忌证：禁忌证包括对麦角碱过敏者及妊娠、哺乳者，冠心病患者，高血压未有效控制者。

七、曲坦类药物（5-HT1B／1D受体增效剂）治疗偏头痛

曲坦类药物是新型的5-羟色胺1B／1D化合物受体增效剂。本家族的第一种药物——舒马曲坦，无疑可有效地用于偏头痛治疗。此类化合物与5-HT结构相似，可作用于中枢血管受体，抑制偏头痛发展基于如下观察：

偏头痛发作期间，尿中5-羟吲哚增加，血小板5-HT减少。

偏头痛样发作可被利舍平诱发，而被5-HT（通过5-HT1样受体收缩颈内动脉血管）缓解。

麦角胺和美西麦角可选择性收缩颈内动脉（至少通过5-HT1样受体）即在动静脉吻合处，这可能与偏头痛的病因有关。

根据以上观察，合成了色胺酸类衍生物，此类药物可选择性结合颅内血管5-HT1样受体，于是发展成了舒马曲坦。

（一）曲坦类药物的药理作用

1．结合受体　曲坦类药物对5-HT1受体亚型有良好的亲和作用，特别是5-HT1B和5-HT1D受体。相对来讲，舒马曲坦对5-HT1B受体的亲和力最弱，而利扎曲坦对5-HT1F受体的亲和力最弱；5-HT1F受体可介导平滑肌松弛，舒马曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、Frovatriptan对5-HT1F受体呈现中等亲和力。

2．对心血管的作用

（1）全身血流动力学：舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦可轻度升高志愿者的动脉血压。这种高血压反应可能与外周血管收缩有关。

（2）颈内动脉血流动力学：舒马曲坦可加快志愿者的颈内动脉和大脑中动脉的血流速度，这种作用可能是由于颅内动脉收缩所致，与动物模型相似。其他曲坦类药物也有类似的作用。在动物试验中，曲坦类药物可减少颈内动脉的血流。减少的程度与药物效力有关，依次为（根据狗的动物模型，使颈内动脉血流减少50%）Frovatriptan（0．4μg／kg）、佐米曲坦（2．3μg／kg）、依立曲坦（12μg／kg）、那拉曲坦（19μg／kg）、利扎曲坦（30μg／kg）、舒马曲坦（39μg／kg）。用放射性微球进行标记后，发现曲坦类药物（这里指舒马曲坦、佐米曲坦、依立曲坦）对颈内动脉的作用部位在动静脉吻合处，而此处在偏头痛期间为扩张。与此相似，人类肱动脉注射舒马曲坦后，可在动静脉吻合处选择性收缩，从而减少前臂血流量。有趣的是，大脑的供血似乎不受曲坦类药物（这里指舒马曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、利扎曲坦）的影响。

（3）对冠状血管的作用：在偏头痛患者中，治疗剂量的曲坦类药物对冠状血管的收缩作用很小，几乎不会引起心脏并发症；而对于合并有冠心病的患者（冠脉狭窄或高敏感性），第2代曲坦类药物可以引起心肌梗死。

3．三叉神经抑制作用　曲坦类药物对三叉神经的作用可能不止是5-HT1B受体的作用，还有其他机制，包括外周性和中枢性抑制三叉神经血管。

（1）外周性抑制三叉神经：曲坦类药物可抑制三叉神经兴奋所引起的硬膜血管血浆蛋白外渗，其作用与5-HT1B受体介导有关。人们发现，舒马曲坦、佐米曲坦可抑制三叉神经兴奋所引起的神经肽释放作用。

（2）中枢性三叉神经抑制作用：研究发现，佐米曲坦、那拉曲坦可抑制三叉神经尾核所产生的诱发电位；利扎曲坦也有类似的报道。但由于多数曲坦类药物很难通过血脑屏障，这对中枢性研究产生了极大的困难。在鼠模型中，佐米曲坦是通过5-HT1D受体（而不是5-HT1B受体）介导抑制三叉神经受体对伤害刺激的反应作用的。

（二）曲坦类药物治疗偏头痛的可能机制

笔者认为，曲坦类药物治疗偏头痛的主要作用在于收缩扩张的颅外血管。另外，曲坦类药物可减少神经肽类物质的释放和血浆蛋白从硬膜血管外渗、抑制在三叉神经-血管系统中的神经冲动传入。但曲坦类药物对于神经受体的作用，还有待进一步的研究。

（三）药动学作用

曲坦类药物药动学研究是根据志愿者和偏头痛患者的作用情况。具体见表7-10。

（四）曲坦类药物的使用

目前，临床上使用的曲坦类药物主要是舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦。很快，依立曲坦、阿莫曲坦、Frovatriptan也将用于临床，但其推荐剂量还需要进一步临床观察。在表7-11中列出的是前4种药物的临床使用情况。

近年来，药物的不良反应，特别是曲坦类药物对心血管的作用，一直倍受人们关注。笔者的观点是，不必过于夸大其不良反应，毕竟合并心血管疾患的偏头痛患者只占少数。可参考既往其他药物的治疗情况，如麦角胺（已知对心血管有危险作用）在治疗中，应对已知有心血管危险因素的患者加以谨慎；当然了，若患者合并有缺血性心脏病，就不能使用曲坦类药物。

由于部分偏头痛患者还合并有抑郁、焦虑等病症，对这些患者还需要进行心理治疗。而通常会选择血清素重摄取抑制剂（SSRIs）。但舒马曲坦和SSRIs联合应用后，少数患者会出现血清素综合征，因此对于用SSRIs治疗的患者，曲坦类药物应慎用。而对于使用单胺氧化酶抑制剂（MAO）的患者，曲坦类药物属于禁忌。

在目前各种类型的曲坦类药物中，在推荐剂量下，舒马曲坦皮下注射疗效最高（6mg），为50%；而那拉曲坦（2．5～5mg）疗效最低，约为20%。对于曲坦类药物的开始显效的速度如表7-12所示。

值得注意的是，除了舒马曲坦皮下注射之外，其余药物早期显效的幅度相对较小。而药物之间的直接比较结果是：口服用药2h，利扎曲坦优于舒马曲坦达15%～20%；在治疗首次发作时，用药30min后，舒马曲坦经鼻优于（100mg）口服达15%，但这种优势在随后的发作中，就不能体现出来了。

典型的“曲坦”综合征主要为胸部症状（主要是发紧、压迫感，文献报道为40%）。当症状出现时，患者经常很惊慌。因此，需要事先向患者说明这是良性表现。然而，若胸部症状持续、剧烈，可考虑给予药物对症治疗。镇静症状也是一个麻烦问题，对于开车和从事复杂活动的患者尤其应注意。

大多数患者选择口服用药。然而当出现恶心、呕吐时，会延误药物的吸收，有时甚至将药吐出。因此可以更换其他方法。皮下注射舒马曲坦可能是最佳的选择，但此种方法费用高，而且有些患者不愿意扎针。在这种情况下，可经鼻或经直肠用药。不单是舒马曲坦，笔者推荐使用患者最方便的方式用药。

随机对照试验表明，若首次治疗剂量无效，再次追加剂量（舒马曲坦口服）的疗效不比安慰剂优越。若患者治疗剂量无效，在下一次发作中，可增加剂量或更换剂型或药物种类。

舒马曲坦治疗的各种类型的偏头痛发作中，首次有效后，2h内再次复发的病例约为40%，常见于长程偏头痛发作。而那拉曲坦的复发率少于舒马曲坦。经过与安慰剂比较，更换药物种类对偏头痛的治疗有效。因此，在临床中，经过数天的观察，使用某种药物仍有反复的发作，可考虑更换其他药物。

除丛集性头痛外，每天服用舒马曲坦为药物滥用或应用不合理，常见于既往药物（如麦角胺、止痛片）滥用的患者；还常见于治疗药物诱发的头痛。为了避免上述情况，推荐曲坦类药物最高限量每日10次；对于已有药物滥用的患者，推荐限制用药直到每周1次。另外，不主张曲坦类药物治疗因麦角胺滥用引起反弹或撤药引起的头痛。有随机对照试验表明，皮下注射舒马曲坦治疗因麦角胺滥用后撤药引起的头痛，作用时间很短，12h内头痛再次发作。因此，若如此迁就用药数天以后，容易使麦角胺滥用者转变为曲坦类滥用者。

舒马曲坦还可促使哺乳期妇女分泌少量乳汁，但若用药后8h将乳汁挤出后扔弃，将不会对婴儿产生不良后果。

在药动学及疗效研究中，还涉及到药物相互作用问题。舒马曲坦的药动学不受普萘洛尔、氟桂利嗪、二氢麦角胺磺酸、帕若西汀、那拉曲坦的影响。联合普萘洛尔、二氢麦角胺、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、对乙酰氨基酚，佐米曲坦的药动学没有明显的变化。而加用高剂量普萘洛尔后，利扎曲坦的血浆平均浓度增加70%；而纳多洛尔、美托洛尔却无此效果。选择性MAO-A抑制剂吗氯贝胺可增加舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦的血浆浓度。

最后要说明的是，在曲坦类药物中，对某种药物无效的偏头痛，对其他药物可能有效，这只是临床经验，还未有研究证实。在临床实践中，在确定患者对曲坦类药物无效之前，推荐最好做一下皮下注射舒马曲坦的试验。

八、偏头痛药物治疗的次序

表7-13综合了治疗偏头痛药物的可靠性、疗效、不良反应、用药的方便程度、费用等。

九、星状神经节阻滞治疗偏头痛

星状神经节阻滞治疗偏头痛是一种非常有效的方法。通常阻滞2～4次即可达到满意的效果。个别患者可达到治愈的程度。常选用1%利多卡因阻滞患侧的星状神经节。

十、偏头痛的预防用药

（一）β-受体阻滞药

β-受体阻滞药治疗偏头痛的剂量和药动学如表7-14所示。β-受体阻滞药的不良反应一般为10%～15%，最常见的是疲乏、肢端发冷，胃肠道症状（腹胀、腹泻、便秘）和头晕。中枢神经系统不良反应有：做梦、梦魇、失眠、抑郁、记忆障碍。阳萎相对罕见。β-受体阻滞药的禁忌证有：哮喘、慢性阻塞性肺气肿、充血性心力衰竭、部分或完全性房室传导阻滞、Raynaud病、外周血管病、脆弱性糖尿病。在麦角胺滥用者中慎用，因为会诱发麦角胺中毒。

（二）抗血清素药物

1．美西麦角　美西麦角预防偏头痛的剂量是3～6mg／d，分3次。为减小剂量，剂量由1mg／d逐渐递增（每3d增加1mg）。由于会导致后腹膜纤维化，不能长期使用，而是服用6个月后，间隔2个月，再重新开始服用。撤药时，逐渐减量，1周后停用，以免头痛反弹。由于美西麦角的不良反应较大，通常用于其他预防药物无效的严重病例。

不良反应：恶心、呕吐、消化不良、头晕、镇静、抑郁。长期服用会导致后腹膜纤维化、心瓣膜病、胸膜纤维化。

禁忌证：包括心血管疾病、严重高血压、血栓性静脉炎、胃溃疡、妊娠、家族性纤维疾病（如Dupuytren病、肺病、胶原病、肝肾疾病）。

由于美西麦角有收缩血管的作用，所以，在治疗偏头痛时，麦角胺用常量的一半。

2．苯噻啶（pizotifen）　用于预防偏头痛的剂量一般为1．5mg／d（0．5mg每日3次或晚上1次口服，以减少镇静并发症）。剂量逐渐递增，从0．5mg开始，每3d增加0．5mg，直到1．5mg／d。在顽固性病例，可增加到3～4．5mg／d，分3次口服。

不良反应：食欲、体重增加，镇静。

禁忌证：肥胖。用药后，患者不要开车。

3．麦角乙脲　麦角乙脲用于预防偏头痛的剂量为0．025mg，每日3次。

不良反应：恶心、胃肠道不适、头晕。

禁忌证：外周血管疾病、冠心病、精神病。

4．赛庚啶　赛庚啶有时可有预防偏头痛的作用。剂量：8～12mg／d，1次服用。开始剂量2mg／d，每3d增加2mg，直到达到有效剂量或不良反应出现。

不良反应：头晕、口干、食欲增加、体重增加。

禁忌证：青光眼。

（三）钙拮抗药

1．维拉帕米　当其他药物无效时，可考虑维拉帕米预防偏头痛。理想剂量是：240～320mg／d，80mg／次口服。若有可能，也可使用长效剂型。

不良反应：便秘、低血压、房室阻滞、水肿、头痛、恶心。

禁忌证：心动过缓、Ⅱ度或Ⅲ度心脏房室传导阻滞、病窦综合征、食用β-受体阻滞药。

2．氟桂利嗪　若预防偏头痛的首选药β-受体阻滞药无效或禁忌时，可考虑用氟桂利嗪。标准剂量是：10mg／d，1次／d；若有不良反应，可5mg／d。氟桂利嗪可持续使用2个月。儿童的剂量为5mg／d。

不良反应：镇静、体重增加、抑郁、锥体外系症状（帕金森病）

禁忌证：妊娠、帕金森病、既往抑郁或情绪改变、一级亲属有抑郁病史。

（四）抗癫药

当预防偏头痛的首选药β-受体阻滞药无效或禁忌时，可考虑用丙戊酸盐，但剂量小于抗癫用量。初始治疗为500mg／d，根据疗效和不良反应逐渐增加剂量。当丙戊酸盐的血浆浓度未达到抗癫剂量之前，不能认为是无效。

不良反应：胃肠道反应最常见，此外还有体重增加、脱发、震颤、急性重型肝炎（一般在丙戊酸盐单独用药时少见）。

禁忌证：血小板减少、肝脏疾病、妊娠。

（五）偏头痛预防用药的次序

表7-15比较了偏头痛预防用药的效果和不良反应。

（马锐华　王拥军）