欧盟风险评估简介

第十四章　欧盟风险评估简介

第一节 欧盟化学物质风险评估的发展

欧洲对于化学物质及其产品的管理法规始于二十世纪六十年代,由于欧洲经济共同体 (European Economic Community,EEC)(下文欧共体)内各个国家对于化学物质及产品的管理有很大的差异,一定程度上阻碍了贸易发展。考虑到保护人群,尤其是处理危险物质的操作工人健康的必要性,欧共体于1967年6月27日颁布了理事会指令 (Council Directive67/548/EEC),协调各成员方对于危险物质的分类、包装和标签办法,便于其统一市场并保护人体健康和环境。随后,在二十世纪七十年代对于该指令的实施日期以及分类、包装及标签的具体要求等进行了多次修订。特别是在1979年进行的第六次修订,即理事会指令Council Directive79/831/EEC中引入了申报和风险评价的概念;要求企业在化学物质上市前向主管机构进行申报,提供包含一系列的理化、毒理和生态毒理的测试数据及对人体健康和环境进行的风险评价;并且提出建立现有化学物质名录 (之后成为European Inven toryof Existing Commercial Chemical Substances,EINECS)和申报化学物质名录(之后成为European Lis tof Notified Chemical Substances,ELINCS)。1992年的第七次修订,即理事会指令Council Directive92/32/EEC中进一步要求在物质申报时,需要就物质对人体健康和环境的影响进行包含暴露估算的风险评估。之后,在1993年7月20日,欧共体委员会发布了指令Commission Directive93/67/EEC,规定了对新化学物质 (newnotifiedsubstance)进行风险评估的一般原则,提出风险评估需要包括危害识别、剂量 (浓度) 反应(效应)评估、暴露评估和风险表征[1]。

与此并行的是,欧盟对于现有化学物质的评估与管理则始于二十世纪八十年代。在欧共体理事会批准的第四次环境行动计划(the Fourth Community Action Programmeonthe Environment,1987—1992)中,提议出台有关现有化学物质的风险评估和法规的指令,讨论建立需要立刻采取行动的优先物质列表,以及建立相应的信息收集、测试要求和对人群及环境的风险评估体系[2]。随后,欧共体出台了一系列的法律文件以达成该目标。1993年3月23日,欧共体理事会发布了有关评价和控制现有物质的法规 [Council Regula-tion(EEC)No793/93],要求对现有化学物质进行人群 (包括操作工人和消费者)和环境的风险评价,并制定优先物质列表;对于列在优先物质列表上的物质,由各成员方分别进行风险评估[3]。此后,基于该法规,1994年6月28日,欧盟委员会发布了法规Commission Regulation(EC)No1488/94,规定了对现有物质进行人群和环境风险评估的一般原则,提出风险评估需要包括危害识别、剂量 (浓度) 反应 (效应)评估、暴露评估和风险表征[4]。

尽管Commission Directive93/67/EEC和Commission Regulation(EC) No1488/94均提出了风险评估的一般原则,但是对于如何进行风险评估没有更详细的技术指导。为了支持新化学物质 (Commission Directive93/67/EEC)和现有化学物质[Commission Regulation(EC)No.1488/94]的风险评估,在各成员方主管机构 (Member States Competent Authorities, MSCAs)的支持下,来自成员方、欧盟委员会以及工业界等的专家深入合作,完成了《风险评估技术指南文件,TGD》,由欧洲化学品局 (European Chemicals Bureau,ECB)于1996年发布[5]。该文件吸取了对约100个现有化学物质和数百的新化学物质进行风险评估的经验,在人体健康和环境方面的危害识别、剂量 (浓度) 反应 (效应)评估、暴露评估和风险表征等方面进行了全面、详细的阐述并提供了技术指导。在TGD应用5~7年之后,在2003年4月份ECB组织暴露评估和效应评估的12个不同的专家团讨论并对其进行修订并发布第二版 《指南》(下文TGD)。

2006年12月30日REACH法规[6]颁布,进一步明确了风险评估对化学品管理工作的重要性。该法规对新化学物质和现有化学物质进行统一管理,要求在欧盟市场上年生产/进口量超过10吨的化学物质都需要提供风险评估报告。2007年6月1日生效,同时,Council Regulation(EEC)No793/93,Commission Regulation(EC)No1488/94等法规废止。

2008年,ECHA发布了 《关于数据要求与化学物质安全评估的指南文件》(REACH),详细阐述了REACH法规框架下的数据要求、信息收集、化学品安全评估的技术方法,文件多达数千页。2008年以来,随着REACH的实施,欧盟不断对这些文件进行更新和完善。

REACH法规要求在欧盟市场上年生产/进口量超过10吨的化学物质都需要按照以下要求开展安全评估,提交化学品安全报告 (CSR)。

CSR包括以下内容:

(1)人体健康危害评估,包括分类标签和推导预期无 (有害)作用水平(Derived No-Effect Level,DNEL);

(2)物理化学危害评估,包括分类标签和对人体健康的潜在影响;

(3)环境危害评估,包括分类标签和推导预期无 (有害)作用浓度(Pre-dicted No-Effect Level,PNEC);

(4)PBT和v Pv B评估。

若评估结果证实化学物质根据Regulation(EC)No1272/2008CLP法规分类标准为 “有危害的”或者被评估为PBT或者v Pv B物质,CSR还需包括暴露评估和风险表征。

风险评估报告的结果将作为对化学物质进行管理的科学依据。

第二节 欧盟风险评估方法介绍

对化学物质进行风险评估的目的是对化学物质的使用情况进行风险鉴定并描述风险可控的条件。当该化学物质的特定使用过程中发生的暴露浓度(水平)低于PNEC或者DNEL,该特定使用的风险是可控的。因此,以下分别从环境风险评估和人体健康风险评估两个方面进行详细的介绍。

一、环境风险评估

1.预期无 (有害) 作用浓度

PNEC,即化学物质某一确定的浓度值,在低于此浓度时,预计化学物质不会对相关环境相产生不利影响。下面简单介绍PNEC的推导过程。

(1)PNEC推导的数据来源

进行PNEC推导,首先必须收集相关毒性数据。毒性数据一般来源于文献报道、测试报告和数据库。由于数据的质量参差不齐,所以必须对毒性数据进行筛选以期获得适当的源数据用于风险评估。源数据的适当性需要充分考虑以下两个基本要素:

可靠性,即评估源数据的质量,包括测试方法、操作流程和试验结果等在内的科学性上的质量;相关性,即源数据与某一特定危害或风险评估的相关程度。例如,对于测试数据,在相关条件下是否对合适的测试终点进行了研究,测试化学物质是否可代表被评估物质等。

在风险评估中,只有可靠且相关的数据才能被选取作为评估工作的参考数据[7]。

(2)PNEC推导方法

通常认为,实验室的测试环境与自然环境不同,相比实验室中的单一的生物个体,生态系统对化学物质更敏感。因此,实验室的测试结果不能直接用于风险评估,而是用于推导PNEC,而后利用PNEC值进行风险评估。

PNEC是以有限的急性毒性试验得到的L(E)C50和/或慢性毒性试验得到的NOEC或ECx为基础推导获得。常用方法有:评估系数法 (AF法)和物种敏感性分布法 (SSD法),又称统计外推法。当毒理学数据缺乏时,沉积物和陆生生态系统的PNEC值还可用平衡分配法 (EPM法)估算获得。

AF法:当仅有急性毒性数据或有限的慢性毒性数据时采用的方法。用敏感生物最低毒性效应数值除以相应的评估系数可得到PNEC值,而评估系数则依据可获得的不同营养级的物种的急性毒性和慢性毒性试验数据的多少来确定。当有慢性毒性数据(EC10或NOEC)时,优先使用慢性毒性数据(EC10或NOEC)。

具体公式如下:

式中,[L(E)C50]min为急性毒性试验最低毒效应值,(EC10/NOEC)min为慢性毒性试验最低毒效应值,AF为相应的评估系数。

SSD法:是基于统计运算,通常需要有不同生物类别的物种的大量的NOEC试验数据。该方法的目的是确定可保护生态系统中的某个比例 (比如95%)的物种免于发生毒性效应的浓度。该方法假定不同物种的NOEC值遵循特定的分布函数,而且,每一个数据点 (效应浓度)代表了所有可能的数据点中的随机样本。真实的敏感性分布是未知的,但对独立样本而言是可描述的,并可预算出平均值和标准差。

EPM法:当毒理学数据缺乏时,沉积物和陆生生态系统的PNEC值可用EPM法推导,即用沉积物/水或土壤/水分配系数对PNEC水进行校正来计算沉积物或陆生生态系统的PNEC值。

总之,推导PNEC值,一般根据化学物质在不同环境相中的剂量 (浓度) 效应数据进行定量评估。除主要的三个环境相:水生生态系统 (包括沉积物)、陆生生态系统和大气系统外,也视情形对高级捕食者 (与食物链相关的二次毒性)和污水处理厂的微生物体系进行适当的评估。各环境相下PNEC的具体计算方法可参看附录四:不同环境相PNEC的计算。

2.预期环境浓度 (Predicted Environmental Concentration,PEC)

PEC用于表征化学物质在不同环境相中预期的暴露浓度值,通过估算和实测两种方式获得。但是,通常情况下化学物质的环境浓度实测值很难获得,而且由于时间和空间无法重现,测量浓度存在很大的不确定性,因此对其进行估算具有重要的意义。另一方面,已有的工业排放浓度、特定相的背景浓度、分布特征描述等实测数据可用于修正估算PEC时用到的一些模型参数。因此,获得PEC值需要灵活运用这两种方法。

环境暴露原则上需要考虑两个空间维度[8],一是经点源和/或分散源释放到周围环境的局部评估 (PEClocal);二是包括一定空间范围内所有点源和/或分散源的区域评估 (PECregional)。暴露估算的结果是获得化学物质在水体 (淡水和海水)、沉积物、土壤、空气、生物群 (biota)等相中的PEC值以及人群通过局部和/或区域性环境暴露引起的每日摄入量。各环境相下PEC的具体计算方法可参看附录五:不同环境相PEC的计算。

二、人体健康风险评估

按照REACH法规要求,生产商和进口商需评估化学物质在生产、投放市场和使用过程中对人体健康的潜在风险,此过程包括危害评估、暴露评估和风险表征。REACH指南文件 《关于数据要求与化学物质安全评估的指南文件》对人体健康风险评估的过程进行了详细介绍。

1.人体健康危害评估

人体健康危害评估包括化学物质的危害分类和剂量 (浓度) 反应 (效应)关系确定。

化学物质的危害分类主要根据2008年欧洲议会和欧洲理事会发布的REGULATION(EC)No1272/2008classification,labelling and packagingof substances and mixtures,amending and repealing Directives67/548/EEC and 1999/45/EC, and amending Regulation(EC)No1907/2006(CLP)进行。

评估化学物质剂量 (浓度) 反应 (效应)关系,即确定特定剂量 (浓度)下产生的有害效应,可按照以下四个步骤进行:

第一步:收集效应剂量描述值。收集人体健康相关试验的效应剂量描述值,如N(L)OAEL、LD(C)50、BMD、BMD(L)10、T25[9]等。

第二步:确定毒性作用模式 (判断有阈值或者无阈值的效应)。根据能否得到效应剂量描述值,分为下列四种情形。

(1)有阈值,有剂量效应描述值;

(2)有阈值,无剂量效应描述值;

(3)无阈值,有剂量效应描述值;

(4)无阈值,无剂量效应描述值。

第三步:根据第二步的四种情形,计算相应的毒理学终点的预计无 (有害)作用水平 (DNEL)或预期最小效应水平 (DMEL[10]),或进行定性估计。

(1)有阈值,有剂量效应描述值

对于有阈值有剂量效应描述值的效应,可计算DNEL,具体步骤如下。

①确定关注的毒理学终点,选择相关的效应剂量描述值[如N(L)OAEL]。

②必要时,对效应剂量描述值进行修正以获得正确的起始值 [如N(L) OAELcorr]。例如通过大鼠试验获得的效应剂量描述值,可运用相关生理参数进行修正得到正确起始值,具体可参见表14-1。

③而后,如有必要[11],则运用评估系数对起始值进行校正,计算相应的暴露模式 (特定的暴露人群、暴露途径、暴露时程和效应范围[12])下各毒理学终点的DNEL值。计算公式如下,默认的评估系数参见表14-2。

(2)无阈值,有剂量效应描述值

对于无阈值且有剂量效应描述值的效应,如致癌性,可计算DMEL。DMEL推导过程与DNEL推导过程相似,常用剂量描述值有T25、BMD10或BMDL10,评估系数则是将风险从高剂量向低剂量外推时的修正系数和不确定系数。当有足够的动物致癌性数据时,DMEL推导方法主要有线性法和大评估系数法。

线性法:当对毒作用模式缺乏足够的信息或毒作用模式信息显示低剂量时剂量反应曲线为或预计为线性关系,可使用线性法。此方法得到的DMEL值表示此暴露水平下,产生毒性效应 (终身致癌性风险)的可能性很低,因此极低关注即可。默认的评估系数参见表144。

以T25作为起始点,致癌性风险为10-5,DMEL计算如下:

以BMD10作为起始点,致癌性风险为10-5,DMEL计算如下:(https://www.daowen.com)

当致癌性风险为10-6,以T25、BMD10作为起始点,相应的Ht LF分别为250000和100000。

大评估系数法:即用较大的评估系数 (10000或更大,默认的评估系数参见表145)对起始点 (如T25、BMDL10)进行校正,得到较低的允许暴露水平,从而更好地保护人群。此方法得到的DMEL值表示此暴露水平下,产生效应 (致癌性)的可能性很低。因此,从公众健康角度考虑,只需低关注。通常认为,BMDL10为最合适的剂量效应值。

如以T25作为起始点,整体AF(即AF1×AF2×…×AFn)默认为25000。

(3)当无法获得可靠的效应剂量描述值时,需进行定性分析。

定性分析适用于急性毒性、刺激性/腐蚀性、敏感性、致突变性和致癌性。通过定性分析确定化学物质对人体健康产生的潜在的危害性及危害性的程度,并给予合适的分类和标签。

在缺乏试验数据时,急性毒性DNEL可通过长期DNEL推导获得,通常默认为长期DNEL的1~5倍。

第四步:确定首要的健康效应及相应的DNEL或DMEL或定性分析结果。一般情况下,选择特定暴露模式下各毒理学终点中最低的DN(M)EL值作为化学物质的首要健康效应DN(M)EL值。该值将用于风险表征的计算。

2.人体健康暴露评估

对人体健康进行暴露评估,先要对化学物质整个生命周期的各个阶段建立暴露场景[13],然后估算化学物质在各场景中可能的暴露量。主要包括两个步骤:

第一步,描述一个或多个初始暴露场景,对化学物质在供应链中的使用情况进行详细说明,包括操作条件 (OCs)和必要的风险管理措施;

第二步,对初始暴露场景中描述的使用情况下的不同暴露途径进行暴露估算。可通过一些模型进行估算,可用模型参见本章第三节。

3.人体健康风险表征

(1)(半)定量风险表征

当可获得DN(M)EL值时,将暴露评估值除以DN(M)EL,即可得到风险表征比值 ( riskcharacterizationratio,RCR),用以 (半)定量表征人体健康风险。

RCR<1,认为风险低且可控,不需要进一步采取措施;

RCR≥1,认为风险高,需进一步优化上述效应评估和/或暴露评估过程,例如通过监测数据等获取实际的暴露参数,或者通过新的实验获取更多地效应参数,并考虑补充适当的风险降低措施等,重新计算RCR值,直到风险降低为可控。

(2)定性风险表征

当无法推导出DNEL或DMEL时,如急性毒性、刺激性/腐蚀性、致敏性、致癌性和致突变性,建议采用高、中、低危害定性表征人体健康危害,并通过在暴露场景建立相应的OCs和RMMs以控制风险。具体步骤如下:

①根据67/548/EEC和CLP,分别用R-短语或/和危险性说明确定化学物质的危害分类,并进行描述,选择对应的OCs和RMMs(表146);

②分别考虑可能的暴露途径;

③建立初始的暴露场景;

④进行暴露估计/评估;

⑤定性风险表征,必要时重复评估。

第三节 欧盟风险评估工作相关的模型和软件

在欧盟的风险评估工作中,经常通过相应的数学模型和软件进行数据的收集、毒理学终点的计算、效应评估和暴露评估。下面将简单介绍一些常用的软件和模型。

一、REACH注册软件

(1)REACHIT,注册信息交流平台。分别有注册者登录界面和ECHA登录界面,用于REACH注册。

(2)IUCLID:数据收集系统,用于注册者完成注册卷宗并递交。

(3)QSAR工具包:ECHA和注册者用其进行数据估算。

二、风险评估软件

1.欧盟化学物质评价系统2.0(EUSES2.0)

欧盟化学物质评价系统基于TGD(2003版)的数学模型开发,主要用于环境风险评估。

1994年,欧洲化学品局[14](European Chemicals Bureau,ECB)基于Mackay的多介质模型,开发了化学物质评价统一系统 (USES系统),用于协调新物质、现有物质、生物杀灭剂和植物保护产品的风险评估。随后以其为基础,开发了EUSES。在欧盟委员会、ECB以及欧洲化学品工业协会(Cefic)推动下,EUSES得到进一步完善,并于2004年推出EUSES2.0版本。2012年,推出最新版EUSES2.1.2。(http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_activities/public-health/ risk_assessment_of_Biocides/euses.)

2.欧洲化学物质生态毒理学和毒理学中心目标风险评估模型(ECE toCTRA) 2004年,欧洲化学物质生态毒理学和毒理学中心 (ECE toC)开发了网络版的ECE toC目标评估模型(TRA)。

欧盟REACH法规实施之后,ECE toC于2009年6月对原有网络版本的评估工具进行改版,升级为现在的由多个Excel表格组成的评估软件,包括对职业工人和消费者的暴露评估。其后,TRA增加了环境暴露评估,环境释放量主要根据环境释放类别 (ERCs)或者特定的环境释放类别 (Sp ERCs)估算,环境归趋主要根据TGD的原则估算。2014年6月17日,最新版TRAv3.1推出。(http://www.ece toc.org/tra.)

3.化学物质安全评估和报告软件 (CHESAR)

2012年,为方便注册者开展化学物质安全评估、编写化学物质安全报告和交流所需暴露场景文件,ECHA开发了化学物质安全评估和报告软件(CHESAR)。其内嵌EUSES和ECE toC软件,职业工人和消费者的风险评估主要基于ECE toC软件,环境风险评估主要基于EUSES2.1模型,也可以根据ERC和sp ERC估算环境释放。CHESAR与注册软件IUCLID对接,可自动提取IUCLID中的信息,并可导出最终的化学物质安全报告。(https://chesar.echa.europa.eu.)

4.Easy TRA

2010年,基于ECE toCTRA,EUSES和CONSEXPO开发的工具Easy TRA,可进行高级风险评估。以其方便、界面友好等特点被越来越多的风险评估专家所应用。(http://easytra.com/page-1-home.html.)

参考文献：

[1]Council Directive67/548/EECof27June1967ontheapproximationoflaws,regulations and administrativeprovisionsrelating totheclassification,packaging and labellingof dangeroussubstances.1967:1-98. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/en/ALL/?uri=CELEX:31967L0548.

[2]Commission Directive93/67/EECof20July1993layingdowntheprinciples forassess-men tof risks toman and theenvironmen tofsubstancesnotifiedinaccordance with Coun-cil Directive67/548/EEC.1993:9-18. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:31993L0067.

[3]Council Regulation(EEC)No793/93of23March1993ontheevaluation and controlof the risksofexistingsubstances.1993:1-75. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1483064755329&uri=CEL-EX:31993R0793.

[4]Commission Regulation(EC)No1488/94of28June1994layingdowntheprinciples for theassessmen tof risks toman and theenvironmen tofexistingsubstancesinaccordance with Council Regulation(EEC)No793/93(Text with EEArelevance).1994:3-11. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1483064824013&uri=CEL-EX:31994R1488.

[5]Technicalguidancedocumentinsuppor tof Commissiondirective93/67/EECon riskas-sessment fornewnotifiedsubstances and Commissionregulation(EC)no1488/94on riskassessment forexistingsubstances.EUTGD.1996.

https://echa.europa.eu/documents/10162/16960216/tgdpart2_2ed_en.pdf.

https://echa.europa.eu/documents/10162/16960216/tgdpart1_2ed_en.pdf.

[6]Regulation(EC)No1907/2006ofthe European Parliament and ofthe Councilof18De-cember2006concerningthe Registration,Evaluation,Authorisation and Restrictionof Chemicals(REACH),establishinga European Chemicals Agency,amending Directive 1999/45/EC and repealing Council Regulation(EEC)No793/93 and Commission Regu-lation(EC)No1488/94aswellas Council Directive76/769/EEC and Commission Direc-tives91/155/EEC,93/67/EEC,93/105/EC and 2000/21/EC.

https://echa.europa.eu/guidance-documents/guidance-on-reach.

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[1] 这里提到的理事会指令67/548/EEC及其历次修订官方文件为OJ196,16.8.1967,p.1-98;OJL 68,19.3.1969,p.1-3;OJL59,14.3.1970,p.33-33;OJL74,29.3.1971,p.15-15;OJL167, 25.6.1973,p.1-128;OJL183,14.7.1975,p.22-24;OJL259,15.10.1979,p.10-28;OJL 154,5.6.1992,p.1-29;OJL227,8.9.1993,p.9-18。

[2] 参见OJC328,7.12.1987。

[3] 参见OJL84,5.4.1993,p.1-75。

[4] 参见OJL161,29.6.1994,p.3-11。

[5] 参见Technicalguidancedocumentinsuppor tof Commissiondirective93/67/EECon riskassessment fornewnotifiedsubstances and Commissionregulation(EC)no1488/94on riskassessment for existingsubstances.(EUTGD.1996)。

[6] REACH是欧盟法规 《化学物质的注册、评估、授权和限制》 (REGULATIONconcerningthe Registration,Evaluation,Authorization and Restrictionof Chemicals)的简称,于2007年6月1日起实施。该法规的主管机构是欧洲化学品管理局 (European Chemicals Agency,ECHA)。

[7] 对于DNEL的推导也一样,需要确定数据的可靠性和相关性。

[8] 一般情况下,更大空间下的暴露估算如洲际范围不作为评估终点。

[9] BMD:基准剂量,在背景值基础上,引起不良效应反应率发生预定变化的剂量;BMD10:引起不良效应反应率发生10%变化的剂量;BMDL10:BMD10的95%置信区间下限值;T25:指在某物种标准生命周期里,经过自然发病率校正后,导致其特定组织25%肿瘤发生率的慢性剂量。

[10] DMEL:化学物质无阈值效应的理论上人体允许暴露 (浓度)水平的上限值,即当化学物质人体暴露浓度低于此水平时,理论上产生风险的概率很低,此风险被认为是可接受的。

[11] 在根据生理因素校正计算起始点时,已考虑的种间、种内等因素的差异无须重复计算。

[12] DNEL的计算需要区别不同暴露模式 (暴露人群、途径、时程或者效应范围)。暴露人群:主要考虑工人和一般人群 (包括消费者和通过环境暴露人群);暴露途径:可分为经口暴露 (主要考虑消费者/通过环境接触者),吸入暴露 (主要考虑工人/消费者/通过环境接触者),经皮暴露 (主要考虑工人/消费者/潜在通过环境接触者);暴露时程:可分为长期暴露和急性暴露;效应范围:可分为局部效应和全身效应。

[13] 关于欧盟如何建立暴露场景,请参见附录六。

[14] 在REACH前,欧洲化学物质管理的主管机构。于2008年撤销。