美国风险评估简介

第十五章　美国风险评估简介

第一节 美国化学物质风险评估的发展

美国的化学物质及其产品的管理法规可以追溯到二十世纪六十年代,随着第二次世界大战后美国经济快速发展,环境问题日益严重。1962年Rachel Carson发表了《寂静的春天》,其中所描述的因农药滥用导致人类与自然环境的受到严重侵害的故事,引发了公众强烈要求政府采取行动保护自然环境;从而使环境保护变成了正式的政治诉求。在其后的数届总统竞选中,环境保护一直是总统候选人们的竞选口号之一。因此在获得竞选胜利后,环境保护自然随之进入立法程序。经过肯尼迪、约翰逊、尼克松三任总统,终于在1969年末,美国国会通过了国家环境政策法案 (NEPA),并于1970年1月1日由尼克松签署。根据该法案,在美国总统行政办公室下设环境质量委员会(CEQ)。随后, 1970年7月9日,尼克松向国会正式提出成立环保署,以整合原属于不同局的与环境管理有关的所有事务。1970年12月2日,美国环境保护署(EPA)成立。

CEQ针对金属和合成有机化学物质对人体健康和环境带来的潜在危险进行了研究,在1970年末,形成了一份研究报告的同时,利用所得信息,起草了《有毒化学物质控制法案》(TSCA)第一版,并在1976年10月正式通过了TSCA法案。

从二十世纪七十年代开始,EPA开始涉及风险评估。从七十年代中期, EPA完成第一个风险评估文件,到1980年首次在风险评估中运用定量方法。1983年,美国国家科学院 (NAS)出版了红皮书 《 risk Assessment in the Federal Government:Managing the Process》(National Research Council, 1983),及其后发布的一系列后续报告,逐步确立了风险评估原则,同时强调要注意以下两点:(1)明确评估的应用范围、评估的不确定性、评估的局限性和评估的强点;(2)风险评估的社会性:即要与全社会,包括决策者和其他风险评估的利益相关方 (在完成风险评估过程中),进行反复地且条分缕析地相互交流。这是为了确保风险评估可达到预期目标,且可被各方理解接受。

1984年,EPA发布了 《 risk Assessment and Management:Framework for Decision Making》(USEPA,1984),其中强调风险评估过程要透明,要充分描述评估的优缺点,并提供合理的替代方法。随后,EPA开始颁布一系列的风险评估指南。尽管EPA最初主要专注于人体健康风险评估,但到二十世纪九十年代,这些基本原则也开始用于生态风险评估,包括对植物、动物和整个生态系统的风险评估。1995年,EPA更新并颁布了 《 risk Characterization Policy》(USEPA,1995),要求风险评估需有风险表征的内容,确保风险评估过程透明;同时强调,风险评估要明确、合理并与EPA内其他相似计划保持一致,即TCCR原则。此外,在二十世纪八十年代,EPA还建立了综合风险信息系统 (IRIS),这是一个人体健康评估项目,用来评价环境污染物可能引起的人体健康效应。

TSCA规定,提供化学物质和混合物对人体健康和环境风险的数据是相关物质生产者、加工者的责任。而EPA则需要收集化学物质的信息,确保采取适当的措施以控制风险。

TSCA还规定,新化学物质在生产或进口前必须向EPA申请预生产申报(PMN),EPA组织多学科会议对申报卷宗(新化学物质的初步暴露、危害和风险)进行评估[1],初步决定是否采取进一步的管理行动。

对于现有化学物质,EPA通过两步法优先排序过程筛选需要评估的化学物质:第1步:确定候选物质,即 (下列任一情形):可能影响儿童健康的化学物质;具有PBT性质的物质;可能或已知致癌物;在儿童产品中应用的化学物质;在消费品中应用的化学物质;生物监测项目中检测到的化学物质。

第2步:进一步分析候选物质的暴露、危害和持久性和/或生物蓄积性信息。

经评估后排序优先的化学物质,将列入TSCA工作计划化学物质 (The TSCA work plan chemicals)清单中。EPA进行更深入的风险评估并综合考虑社会、经济等因素,确定使用化学物质的风险可控,或者限制甚至禁止化学物质的相应使用。

同时,作为早期风险预警机制,TSCA通过 “重要风险信息通报”,要求化学物质生产者、加工者等将新的、未公布的重要的风险相关信息立即通报EPA,供EPA进一步评估、鉴别、落实相关的风险管理信息。

第二节 美国风险评估方法介绍

一、 环境风险评估

（一） 一般原则

美国将生态风险评估定义为 “评价因暴露于一个或多个应激原[2]而可能发生或即将发生不良生态效应的可能性”。美国的风险评估实践中最大特点是风险评估者和风险管理者[3]密切关联,在其关于生态风险评估的指南中,明确了风险评估的目的是协助风险管理者做出明智的环境决策,即通过对数据、信息、假设和不确定性进行系统地评估,从而更好地理解和预测应激原和生态效应间的关系,以期有助于环境决策的制定。

1998年EPA发布了 《生态风险评估指南》,强调在进行具体的风险评估前,风险评估者和风险管理者必须在详细研讨的基础上共同制订合理的评估计划,确定风险评估的目的,范围和将使用的技术方法等。

生态风险评估过程可分成三个步骤:问题阐述、分析和风险表征。

问题阐述阶段是风险评估的第一步,包括确定风险评估的目标,评价问题特征,而后有针对性地选择评估数据终点,提出概念模型,并制订分析数据和风险表征的计划。该阶段的主要工作是综合考虑污染源、应激原、效应和生态系统及其受体[4]的特征等多方面已有信息,以达到能充分反映管理目标的评估数据终点、形成描述应激原与其所处生态环境实体之间关系的概念模型、制订下一步的分析计划等目的。

分析即确定暴露的动植物种类、暴露量以及该暴露水平下发生有害生态效应的可能性的过程。一般需要进行以下工作:根据需要评价的风险假设选择所需要的数据;通过研究应激原的来源、在目标生态环境中的分布及应激原和目标生态环境间的共存度或接触程度进行暴露分析;通过研究应激原 反应关系、因果关系的证据以及效应测定和评估终点间的相互关系来进行效应分析;总结有关暴露分析和效应分析的结论。

风险表征即进行风险估算,在估算过程中综合阐述暴露和应激原 反应概况,得到风险发生的概率,主要分三步。第一步为风险估算,根据暴露分析和效应分析的结果,针对问题阐述过程中确定的评估终点,对受到的暴露目标生态环境实体进行风险估算;第二步为风险描述,根据观察到的不良反应的重要性,描述风险估算结果,同时罗列相关支持性证据;第三步为风险报告,评估者总结风险评估中的不确定性,完成风险评估报告,向风险管理者汇报。

风险评估报告完成后,风险评估者需和风险管理者就评估结果进行讨论,风险管理者根据评估结果及其他因素做出风险管理决策,并与利益相关方和公众进行沟通。

（二）可持续发展未来倡议计划（Sustainable Futures Initiative Program,SF）

TSCA要求EPA在新化学物质进入市场前对其潜在毒性进行审查。针对普遍存在的缺乏实验数据情况,EPA开发了一系列的筛选模型和方法,并将这些筛选模型和方法整合到污染预防框架,并于1995年开始与化工企业合作,以期推动这些化学筛选模型和方法在新化学物质生产商和研发商中的应用,这就是SF计划。

在新化学物质进入市场前,EPA指导化学物质研发者运用SF计划中的风险筛选计算机模型,使其在开发过程早期识别有潜在危险的化学物质,并在递交报告给EPA前通过寻找更安全的替代物质和/或生产过程而降低风险,最终使新化学物质的使用更安全、进入市场更快、成本更低。另一方面,SF计划的推广加快了EPA对这些预先筛选过的化学物质审查。

SF/P2框架手册第十三章中介绍了对水生生态系统进行定量风险评估的方法,具体分四个步骤。

1.制定标准的水生生态毒性文档

此文档包括水生生态系统食物链中有代表性的3种生物 [鱼,溞 (无脊椎动物)和藻类]的急性和慢性毒性测试终点。

Ch V:chronic value,慢性毒性值。

如果缺乏慢性毒性数据,可从急性数据推导得到,具体推导系数如表15-2。

2.确定关注浓度值 (COC)

COC是一个临界浓度值 (效应水平),一旦超过此浓度,就会对相应的水生环境造成危害。

对于具有中等和高毒性的化学物质,至少需要确定最敏感生物的慢性COC。COC可通过慢性毒性数据除以评估系数得到,具体如下:

如果只有最敏感物种的NOEC值,同样可以除以评估系数10,来得到关注浓度值。

对于急性毒性数据,具体评估系数如下:

需要注意的是,在软件模型计算中,COC通常采用四舍五入方式并只取1个有效数字。

3.确定可能的暴露浓度值

水生生态暴露浓度值主要经E-FAST软件推算PEC或地表水浓度(SWC);此处,PEC为受体水域化学物质的预期浓度,通过水流稀释模型得到。

E-FAST软件还可得到 “超量 (COC)天数”或者 “该年超量 (COC)天数百分数”。这两个值可用来确定潜在慢性风险。

4.风险表征

评估急性水生风险:直接比较急性COC值和PEC值,如果PEC值大于急性COC值,则表示有潜在风险。

评估慢性水生风险:慢性水生风险可由每年度暴露浓度超过COC的天数确定。如果每年度暴露浓度超过COC的天数少于20天,则表示潜在慢性风险比较低。

二、人体健康风险评估

美国环境保护局 (USEPA)将人体健康风险评估定义为 “评估污染环境中的化学物质现在或将来,对暴露其中的人产生不良健康效应的种类和可能性的过程”。其过程与欧盟类似。首先,需要编制计划,以期尽早对风险评估的目的、范围和将使用的技术方法等做出判断;其后,风险评估过程的核心内容有四步,分别为危害识别、剂量 反应评估、暴露评估和风险表征。

目前,EPA已发布有关致突变性、发育毒性、生殖毒性、神经毒性、致癌性和化学品混合物的风险评估指南以及暴露评估指南、风险表征指南等文件指导人体健康风险评估。

这里主要介绍可疑致癌物和非致癌物质的风险评估。

1.致癌性风险评估

(1)危害评估

此过程主要是收集、分析和评估已有信息,包括人类的流行病学数据、动物试验数据、结构类似物信息和其他相关信息,例如理化性质、结构 活性关系、毒代动力学及代谢信息、毒理学及临床信息和致癌作用模式相关信息等;确定化学物质是否可能对人类具有致癌性;以及如果发现化学物质可能对人类有致癌性时,确定其致癌条件。

(2)剂量 反应评估

致癌性的剂量 反应评估通常分成两步:首先分析在流行病学或动物学实验中的数据,建立模型[5]得到剂量 反应关系,并在观察范围的下限附近获得起始点 (POD)。然后从POD向低剂量外推,即通过进一步分析致癌性作用模式确定此外推低剂量下的剂量 反应曲线类型是线性关系还是非线性关系。如果为线性关系,则用外推直线的斜率因子来估计不同暴露水平下的风险概率;如果为非线性,则应该确定参考剂量 (Rf D)和/或参考浓度 (Rf C)[6]来估计不同暴露水平下的风险概率。

(3)暴露评估

致癌性风险评估认为,风险与终身剂量累积成正比,通常用终身日均暴露剂量 (LADD)作为暴露指标。对于高暴露/敏感人群和高暴露时段,则需要根据具体的暴露情况进行相应的调整,例如饮水量为4L/天的人群,相对于标准的暴露量为2L/天,需要调整2倍。(https://www.daowen.com)

(4)风险表征

对于线性剂量 反应关系,低于POD的致癌性风险的估算,可以参照以下公式:

致癌性风险=斜率因子×暴露水平 (如LADD)

如果结果显示致癌性风险[7]小于10-6,一般认为化学物质在该暴露水平下是低风险的;如果结果显示致癌性风险大于10-4,则被认为化学物质在该暴露水平下是高风险;如果致癌性风险在10-6至10-4,则认为风险中等[8]。对于风险较低的化学物质暴露情况,无须立刻采取风险管理措施;对于风险较高的情形,需要采取适当的风险管理措施来降低风险,直到风险可控。

对于非线性剂量反应关系,致癌性风险以危害商 (HQ)表示。

如果HQ<1,则表示化学物质在该暴露水平下风险较低,无须立刻采取风险管理措施;如果HQ≥1,则表示化学物质在该暴露水平下风险较高,需要获得更多信息来优化Rf D或者Rf C,或者适当采取风险管理措施来降低风险,直到风险可控。

2.非致癌性风险评估——参考剂量/参考浓度 (Rf D/Rf C) 法

参考剂量/参考浓度是指环境介质 (空气、水、土壤、食品等)中化学物质的日均接触剂量估计值,当人群 (包括敏感亚群)在终身接触该剂量水平化学物质的条件下,预期一生中发生非致癌或非致突变等有害健康效应的风险很低。

(1)危害识别

此过程主要是收集、分析和评估已有信息,确定化学物质是否会引起有害健康效应或者增加有害健康效应的发生率。如果确会引起有害健康效应或者增加有害健康效应发生率,进一步确定该有害健康效应是否会在人体发生。

(2)剂量 反应评估

剂量 反应评估是指通过实验观察等方法获得可靠的信息,来推导参考剂量/参考浓度的过程。主要有以下两种方法。

①N(L)OAEL修正法

传统的毒理学剂量 反应评估通过修正N(L)OAEL来推导Rf D。

式中,UF为不确定系数,MF为修正系数。一般情况下不确定系数包括以下几个方面:种内敏感性差异 (H)、实验动物测试外推到人的不确定性 (A)、亚慢性实验外推至慢性实验的不确定性 (S)、LOAEL外推导NOAEL的不确定性 (L)和数据库信息不完整性 (D)。

UF=H×A×S×L×D

修正系数一般选择为0到10,默认值为1。

②基准剂量 (BMD)法

在传统的N(L)OAEL修正法的基础上,EPA分别推出 《应用BMD方法进行人体健康风险评估》[9]和 《基准剂量技术指南》[10]指导如何获得BMD,并在BMD基础上推导Rf D。BMD是指一个可使化学物质有害效应的发生率产生预定比例变化 (例如增加5%)的剂量[11]。BMD统计学置信区间下限值则称为BMDL[12],可以作为代替NOAEL推导人体安全剂量水平的基准剂量;该不良效应反应率的预定变化则称为基准反应 (BMR)。基准剂量法通过对观测资料进行数学模型拟合[13],并应用拟合的数学模型来估计引起基准反应的相应BMD和BMDL。

EPA目前已开发了一个计算BMD的基准剂量软件 (benchmark dose software,BMDS)用于基准剂量的计算。

在确定BMDL后,通过适当的UF对BMDL进行修正,即可推导出该化学物质的Rf D。

(3)暴露评估和风险表征

在进行暴露评估时,需要考虑所有来源和暴露途径,通过监测或者计算得到人体可能的暴露量,即估计暴露量 (EED)。

比较EED和参考剂量或者参考浓度,如果EED<Rf D(或Rf C),化学物质在该暴露水平下风险较低,无须立刻采取风险控制措施;如果EED>Rf D (或Rf C),则表示化学物质在该暴露水平下风险较高,需要获得更多信息来优化Rf D或者Rf C,或者采取适当的风险管理措施以降低风险,直到风险可控。

第三节 美国风险评估工作相关的模型和软件

在美国的风险评估工作中,由于更加注重从化学物质的结构分析化学物质的危害性,因此,大量的危害或者暴露估算软件和数学模型得到了普遍应用。下面简单介绍一些常用的软件和模型。

一、美国预生产申报（PMN）软件

e-PMN software和Central Data Exchange(CDX),作为化学物质生产前的通报系统,用于申请者完成申报卷宗并递交。 (http://www.epa.gov/oppt/newchems/epmn/epmn-index.htm)

二、数据估算和风险评估相关软件

(1)EPISuite,用于估算化学物质理化性质和环境归趋的模型。

(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/episuite.htm)

(2)E-FAST,用于进行化学物质暴露和环境归趋评估的筛选模型。

(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/efast.htm)

(3)Chem STEER,用于化学物质暴露和环境排放评估的筛选模型。

(http://www.epa.gov/opptintr/exposure/pubs/chemsteer.htm)

(4)ECOSAR,用于进行化学物质水生生物毒理学效应估算的筛选模型。

(http://www.epa.gov/oppt/newchems/ tools/21ecosar.htm)

(5)Onco Logic TM,用于评估化学物质致癌性潜能的筛选模型。

(http://www.epa.gov/oppt/sf/pubs/oncologic.htm)

(6)Non Cancer Screening Pro tocol,用于评估化学物质非致癌性人体健康毒理学效应的筛选模型。

(http://www.epa.gov/oppt/sf/pubs/noncan-screen.htm)

(7)PBTProfiler,用于评估化学物质持久性、生物蓄积性和毒性潜能的筛选模型。

(http://www.pbtprofiler.net/)

参考文献：

[1]U.S.Environmental Protection Agency.The Guardian:Origins of the EPA.EPA His torical Publicatiol,1992.20.https://archive.epa.gov/epa/aboutepa/guardian-origins-epa.html.

[2]Richard Nixon.Special Messagefromthe President tothe Congress About Reorganization Plans to Establishthe Environmental Protection Agency and the National Oceanic and Atmos-pheric Administration:Reorganization Plan No.3(July9,1970).U.S.Code,Congressional and Administrative News,91st Congress-2nd Session,1970.https://archive.epa.gov/epa/aboutepa/reorganization-plan-no-3-1970.html.

[3]U.S.Environmental Protection Agency.Chemistry Assistance Manual for Premanufacture Notification Submitters.[EB/OL].Washing ton,DC:U.S.Environmental Protection Agency.Officeof Pollution Prevention and toxics(7406),EPA744-R-97-003,1997.ht-tps://www.epa.gov/sites/production/files/2014-05/documents/chemistry_assistance_manual_ for_premanufacture_notification_submitters_0.pdf.

[4]U.S.Environmental Protection Agency.The his tory of riskat EPA.https://www.epa. gov/ risk/about- risk-assessment.

[5]U.S.Environmental Protection Agency. risk Assessment Guidance& tools.https://www.epa.gov/ risk.

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[1] TSCA不强制要求申报人提交测试数据,因此,EPA主要通过结构活性关系分析确定新化学物质的危害和风险。

[2] 应激原:指任何可诱导不良效应的物理、化学或生物因素。

[3] 风险管理者:指有责任或有权力采取行动或要求采取行动以减轻某确定风险的个人或组织,如美国环保总署。

[4] 受体:暴露于应激原的生态环境实体。

[5] 常见的模型有流行病学研究中的线性模型、线性二次型模型和Hill模型、毒代动力学模型和实证模型等。

[6] 关于参考剂量或者参考浓度的估算,将在非致癌性风险评估详细介绍。

[7] 致癌性风险概率10-6,即每1000000人群中,会增加一例癌症患者。

[8] 在暴露水平高于POD的情况下,可以直接通过建立剂量 反应模型计算。

[9] U.S.Environmental Protection Agency.The use of the benchmark dose Approach in health risk assessment,2005.

[10] U.S.Environmental Protection Agency.Benchmark dose technical guidance,2005.

[11] 应用BMD的优点为主要有:①BMD是依据剂量 反应关系曲线的所有数据计算获得的,而非仅仅依据一个点值,故可靠性与准确性大为提高;②反映出有较大的不确定性存在;③对于未能直接观察到NOAEL的试验结果,仍可通过计算求出BMD。

[12] 一般选择95%置信区间下限值。

[13] 可以使用多个模型 (Hill模型,Weibull模型等)来拟合数据,并通过最大似然法选择最佳的剂量 反应模型。