颅内生殖细胞肿瘤
十四、颅内生殖细胞肿瘤
生殖细胞瘤 (germ cell tumor，GCT) 是来源于原始胚胎生殖细胞的肿瘤，常发生于男、女生殖器官如睾丸、卵巢等。按世界卫生组织关于睾丸生殖细胞瘤的分类亚类:①胚生殖瘤 (gerrninona，GE)，②成熟的或未成熟的畸胎瘤 (teratoma，TE)，③胚胎癌 (Cmbryonal carcinoma，EC)，④内胚层窦瘤 (endodermal sinus tumor，EST)，⑤绒毛膜癌 (chorionic carcinoma，CC)。它们分别代表着正常胚胎细胞在不同发育阶段发生恶变所形成的肿瘤。除五种类型之外可以有各种不同程度的混合型。其中除①胚生殖瘤以外，其他四种又合称为非生殖性生殖细胞瘤 (non－germinomatous－germ cell tumor， NG－GCT)。GCT具有好发于身体中线部位的特性，颅内GCT偶亦可见于第三脑室、侧脑室、第四脑室、基底核及丘脑区。在光学及电子显微镜下的形态，其生物学特性主要发生于松果体区、鞍上区，不论发生于何部位，各亚类GCT宜因它的部位不同而给予不同的命名。过去习惯于把颅内的GCT归并入松果体瘤内介绍，而把不在松果体区的GCT称之为异位松果体瘤。
1. 病理: 生殖细胞肿瘤一般多见于生殖器官，如何会在颅内出现，迄今仍属一谜。推测认为原始生殖细胞在胚胎早期有较大活动范围，可以游走至胚胎的各部位。由于局部的因素使其中一部分原始生殖细胞停留于颅内并得以生存下来，在适宜的条件下终于发展成为肿瘤。由于GCT肿瘤有各种不同程度的混合型，使它的形态呈多形性。一般是以它最具代表性的成分来确定其组织类型。这里只能将各类肿瘤较典型的形态作一介绍。
(1) 胚生殖瘤 (GE) 在初起时分界常较清楚，甚至可有包膜; 但长大后分界逐渐不清，并向邻近组织浸润。如发生于松果体区可向四叠体、第三脑室壁浸润。如发生于鞍上区可向两侧脑室底、间脑、脚间窝等处侵犯。在切面上瘤呈灰红色，质软易碎。除局部浸润外，可在脊膜、硬脊膜外结缔组织、骨骼及肺部等处出现转移灶。显微镜下可见瘤组织由不规则小叶组成，有纤维结缔组小梁相联结。瘤细胞主要有两类。①较大的多角形或球形细胞组成此瘤的主要成分。有较活跃的分裂象。细胞边界常清晰可见，胞浆染伊红色，内含有絮状物，有的细胞呈空泡状，没有细胞浆突起。胞核大，圆形，居中。核浆较苍白，有的呈细颗粒状。核仁大，位于核的中央，染伊红色。银染色常不能显示。细胞没有胶质成分为这种细胞的佐证之一。②小圆细胞，不规则地分布于纤维分隔的两旁。用Kaplan及Clark免疫学鉴定法可以确定这种小圆细胞大多数为T细胞。将新鲜的瘤细胞悬液与羊红细胞受体混合，可见大部分小圆细胞具有羊红细胞受体，因此可与SRBC聚合，形成T细胞“玫瑰花”形结构。大细胞则没有此特性。两种细胞没有中间过渡型。除这两种组成细胞外，可见有散在的钙化灶，有时并有异物巨细胞，有的部位尚可见有柱状细胞覆盖的管腔，内有黏液分泌。
(2) 畸胎瘤 (TE): 成熟的畸胎瘤为良性肿瘤，边界常较清楚，表面不规则，可呈分叶状。切面很不一致，充分表现了具有来自三个胚层的不同组织的特色。常可见有软骨、骨组织及其他肉眼能识别组织如毛发、皮肤、牙齿等。散在可见大小不等的囊腔、出血灶或中心坏死灶。未成熟的畸胎瘤可呈明显的侵犯倾向，侵入周围组织，并可有远处转移灶。显微镜下由于瘤的成分不同可有巨大差异。一般具有与假想脏器组织相似的形态，常含有腺结构，柱状上皮、神经组织、囊肿、肌肉及骨组织等。未成熟的TE中常可见有肉瘤成分，并有早期的肌母细胞分化现象。
(3) 内胚窦瘤 (EST): 又名卵黄囊癌 (yolk sac carcinoma)，是由内胚窦或称Schiller－Duva1小体所构筑成的肿瘤。其特点是有像卵黄囊的内胚窦增殖时所形成的突入卵黄囊的带有外套的薄壁血管。瘤的组成相当错综复杂而呈多形性，特别是在有纤维小梁的部位，可见有染色很深的巨细胞、局灶性坏死区等。但核分裂象不见。瘤的多形性主要是由于有各不同组织的组合之故，特别是有像GE瘤样的区域存在。较典型的内胚层窦瘤具有下列三特点; ①有小梁所形成的间质，组成一空泡状网，其间具有大小不等的囊腔，囊壁由扁平的间皮样细胞覆盖。②Schiller－Duval小体，为薄壁血管外围有卵黄囊内胚层细胞所形成的套，突入间质中的囊腔内。③透明颗粒，不规则地散布于瘤的各处，细胞的内外。颗粒透明，嗜伊红，PAS染色呈阳性。EST常与GCT中的其他成分混合，特别与GE混合最为常见。据Teilum认为任何有下列组织组合的肿瘤均足以诊断为EST: ①有扁平的间皮样细胞覆盖的空泡状网状结构，②有Schiller－Duval小体存在，③有微小囊腔呈蜂窝状; ④有相互沟通的管道或腔形成的迷路; ⑤有模拟卵黄囊结构的多囊状形态构，⑥有黏液样基质，⑦紧密聚合的原始细胞，伴有分散的淋巴细胞群，很像GE的形态; ⑧细胞内外的透明颗粒，经免疫组化测定为甲胎蛋白 (AFP)。
(4) 绒癌 (CC): 为高度恶性肿瘤，质软易碎，呈坏死状，与周围分界不清，常浸润入邻近组织，包括静脉血管。显微镜下可见瘤由细胞滋养层 (cytotrophoblast) 及合胞体滋养层 (syncyylotrophoblast) 组成，有的形成突起，形如胎盘中的绒毛。此瘤有分泌人绒毛膜促性腺素β亚单位 (pHCG) 的特性，采用免疫组化染色可使合胞体滋养层的HCG染色。
(5) 胚胎癌 (EC): 是来源于胚胎干细胞 (stem cell) 的肿瘤，含有多种胚胎发育中的组织。上述GE和TE中的成分在此瘤中均可见到，同时瘤内还可含有胚胎外的组织成分，如卵黄囊的成分及类似胎盘中的滋养层或未成熟的胎盘绒毛。
扩散和转移主要通过三种途径: ①直接向邻近组织浸润，以侵入邻近的下丘脑及第三脑室为最多。②通过脑室及蛛网膜下腔转移，活检及部分切除术后可增加这种转移的机会，以转移至脊髓及马尾区为多见，脑膜上的转移次之。GE有转移者11%，EST有转移者23%。③经血运转移至神经系统以外地区者不多见，仅占3%，以转至肺及骨骼的机会较多。此外肿瘤亦可通过脑室腹腔分流术而转移至腹腔或盆腔。
2. 临床表现: 主要取决于肿瘤发生的部位。颅内GCT好发于松果体区与鞍上区，偶亦可见于基底核及丘脑区。
(1) 松果体区: 近年来的大量研究已经查明松果体是一个神经内分泌器官，能分泌一种名为降黑色素 (melatonin) 动的物质。通过它对下丘脑的垂体激素释放因子的作用及对垂体的直接作用，能使PRL、LH及FSH等激素的分泌发生变化，从而产生一系列神经及内分泌系统的症状。melatonin还对运动活力、睡眠及体温调节和癫痫发作发生影响，使病人出现有关这方面的症状。
①神经系统症状:
A. 两眼上视不能: 约见于60%的病例，少数可伴有两眼下视不能，临床上称之为四叠体上丘 (Parinaud) 合征。引起这症状的原理是肿瘤压迫了管理眼球同向上视动作的神经纤维－皮质顶盖束。若此束终止于四叠体上丘的前半部的纤维受损，出现两眼上视不能，若终止于上丘后半部的纤维受损，则出现两眼下视不能。两眼的同向偏斜运动是由皮质被盖束所支配，较位于深部，一般不致受到影响。
B. 动眼神经核麻痹: 动眼神经核位于上丘水平中脑导水管的腹侧，它接受来自上丘的纤维支配。起源于上丘前部的纤维终于动眼神经核的前半部，起于上丘后部的纤维终于动眼神经核的后半部。当这些纤维受到松果体瘤的压迫时，将出现眼球的向上、向下或向内的单独一个方向的运动障碍，其障碍程度决定于神经纤维损害的情况。此外，动眼神经核亦接受来自皮质纤维的支配。如这一纤维受损则眼球的自主跟随运动可以消失。内侧纵束在动眼神经核处的损害可引起反射性的眼同向运动消失。
C. 瞳孔反射的改变: 包括阿－罗瞳孔，是由于来自视网膜的传入纤维在到达中脑爱－韦核(动眼神经小神经元核) 之前受损的结果。动眼神经小神经元核分前后两部分，前部调节瞳孔的光反射，后部支配瞳孔的辐轴和调节反射。阿－罗瞳孔是由于四叠体前区，动眼神经小神经元核的前半部损害的结果。如此核全部损坏，则瞳孔的光反应与调节、辐轴反应均消失，形成固定瞳孔。
D. 小脑症状; 包括动作不协调、辨距不良、动作抖索不稳、共济失调、肌张力减低等，是由于肿瘤侵入小脑上脚或直接侵入小脑半球的结果。在松果体瘤病人中有时亦有眼球震颤，但这不是小脑脚的症状，而是眼肌协调不良所造成的。
E. 嗜睡: 为下丘脑后半部或中脑前半部的背侧与腹侧受损的结果。
F. 轻偏瘫和锥体外系体征: 是由于涉及中脑大脑脚内的皮质脊髓束和底丘脑的结果。
G. 听觉障碍: 是四叠体下丘受压或被侵的结果。(https://www.daowen.com)
H. 脊髓及马尾神经根痛: 表明肿瘤已转移入脊髓蛛网膜下腔。
②内分泌系统症状
A. 性早熟: 又称早熟性生殖器官巨大综合征。限见于男病孩，仅见于10%左右的病人。此外病人可有发育较早，骨龄超前数年以上，全身肌肉较发达等现象。
B. 垂体功能不足: 表现为发育迟缓，衰弱，乏力，毛发稀疏，性征发育不良等。在女性可有月经不调或停经。
C. 尿崩症: 是下丘脑前半部的上视核受损的结果，也可由于肿瘤破坏了下丘脑与垂体后叶之间的纤维联系之故。
D. 颅内压增高症状见于80%左右的病例。是由于肿瘤侵入或压迫第三脑室及导水管少引起脑内积水的结果。
(2) 鞍上区: 肿瘤可压迫视神经交叉而引起视觉症状，也可侵入第三脑室而引起脑积水及颅内压增高的症状。尿崩症及垂体功能不足为此区肿瘤最具代表性的症状。尿崩症常可早于其他症状数年之久，并持续存在。神经系统的表现有:
①视交叉损害的表现: 有各种视野改变，其中60%为双颞侧偏盲; 70%有原发性视神经萎缩; 15%有视乳头水肿及继发性萎缩。
②中脑受损的表现: 如嗜睡、动眼神经核性麻痹、阳性锥体束征。
③下丘脑损害的表现: 如尿崩症、多饮多尿、肥胖、脉慢、低血压，部分病例有早熟性生殖器官巨大综合征。
④垂体功能障碍: 如性征发育不良，消瘦，乏力，毛发疏少、脱落。男性可有性欲减退，女性有月经紊乱或闭经。
(3) 基底核及丘脑区: 位于此区的GCT较少见。常见的症状有: 偏瘫，此外有知能减退、尿崩症、发热、运动减少或多动、视力减退、视野缺损、复视、精神症状、抽搐及嗜睡等。后期亦可有颅内压增高症状。
3. 诊断: 颅内GCT的诊断一般不难。松果体区的GCT可凭四叠体上丘综合征，瞳孔光反应消失而调节反应保留，内分泌方面的表现，特别是性发育的障碍或性早熟，后期的颅内压增高及头颅X线平片上见到的松果体区浓而大的钙化，其范围超过一般钙化松果体的大小等得到有力的诊断性提示。鞍上区的GCT可凭早期出现的尿崩症，视力及视野的改变及上述内分泌方面的症状得到提示。
X线片中松果体的钙化对区别GCT瘤的亚类有参考意义。GE及EC均有较高的松果体钙化率，要比该区胶质瘤的松果体钙化率高3倍以上。TE瘤一般钙化较少，但有时可见瘤内的骨组织及牙齿等。另外GE及EC一般都突向第三脑室，而TE则较多突向一侧。鞍上区GCT的颅X线平片常只显示有颅内压增高的迹象。蝶鞍及其周围的结构在半数以上是正常。CT扫描更有助于诊断本肿瘤。在普通CT扫描中GE呈现界线不甚清楚的不规则中等密度区。注射造影剂后，密度明显增高，界线亦显示得更清楚。成熟的TE在普通CT扫描中呈现边界明确的块肿，有程度不一的低密度区，不规则的钙化斑点及骨结构。另外，肿瘤所引起的侧脑室、第三脑室及邻近脑池的压迫变形可为瘤的解剖部位提供明确的依据。
4. 治疗
(1) 一般原则: ①颅内原发GCT中除成熟的TE外，均属恶性肿瘤，具有不同程度的局部浸润及种植性或远处转移机会。手术切除不能根治，需辅以放射治疗与化学治疗。②单纯的GE对放射极为敏感，只需较小剂量就可以使瘤的体积明显缩小或消失。因此对GE瘤应以放射治疗为主。③因肿瘤引起的脑积水或颅内压增高应先作脑脊液分流术以缓解之。没有颅内压增高的病例在放射治疗前也应作颅减压术，以免放射过程中因脑水肿而导致颅内压增高，妨碍放射治疗的顺利进行。④对于EC、CC、EST等瘤放射虽亦有效，但不如GE敏感。复发及转移的机会较多，应于放射治疗后加用化学治疗。⑤由于各型肿瘤对治疗的反应都不相同，且混合性瘤的机会很多，在选择治疗前应尽可能先明确瘤的组织学类型。
(2) 几种治疗方案: ①分流术或颅减压术及放射治疗，不论是松果体区、鞍上区，还是其他部位的GCT，由于它所处的部位深在，手术切除的难度较大。除了成熟的TE外，能做到彻底切除的机会较少。在1970年以前，切除此瘤的手术死亡率一般高达25%。另一方面GCT中的多数亚型对放射治疗是敏感的，如采用脑脊液分流后再进行放射治疗可以获得60%～88%的5年治愈率。因此较多神经外科医师认为应以这种方案作为首选。②手术切除，术后作放射治疗。上面一种方案没有组织学的证实，使治疗后病例无法作最后的疗效评定。另外经放射治疗后的复发率又较高，复发后的处理将更难解决。遇到混合瘤时，对瘤内放射敏感的部分可有显效，对其中放射不敏感部分则不能奏效。③给予20Gy的试验性放射治疗，作CT随诊观察，如肿瘤缩小或消失则继续放射，否则改作手术切除，术后再用化疗。此方案的缺点同第一方案，且治疗过程中未作减压措施，有一可能因颅内压增高而被迫终止治疗。④作立体导向性活检，根据组织学检查结果选择治疗但由于多数GCT血供丰富，活检有导致瘤内出血、脑室内或蛛网膜下腔播散的可能; 且活检所取得的标本过小，难以反映混合性瘤的全貌。因此多数神经外科医师认为不如作直视下的切除术为好。⑤监测肿瘤的标记化合物来确定瘤的特性，选择治疗方案。
(3) 放射治疗: 可采用60钴机、直线加速机或高能量X线治疗机进行放射。局部肿瘤剂量为50～60Gy。照射野以8cm×8cm为好。对CC、EST、EC等高度恶性肿瘤应加作辅助性全脑照射及辅助性脊髓照射，总剂量可增至60～70Gy。对GE往往只需局部照射就可。
(4) 化疗药物选择: 用于治疗GCT的抗癌药物颇多。对AFP阳性的肿瘤以顺氰(cisplatin) 单独使用或与长春花碱 (vineristine) 及博莱霉素 (bleomycin) 联合应用效果较佳。对其他GCT可供选用的药物有Vp18(etopsidc。)、VP48、阿霉素(Adriamycin)等。顺氰 (Cisplatin) 的主要副作用有恶心呕吐、骨髓抑制、股动脉及肺动脉血栓形成及间质性肺炎等，应注意。