模式生物与人类疾病
模式生物是一类能方便地在实验室进行繁殖和饲养、个体生命周期较短的生物，用于研究人类生命现象或健康问题，其中有人们熟悉的小鼠和果蝇，也有人们不太熟悉的线虫和斑马鱼。 尽管模式生物不像时装模特儿那样引人注目，但由于它们具有繁殖力强、基因组较小且简单、易于遗传操作等特点，而备受生物学家和医学家的青睐。
自20世纪70年代以来，尤其在人类及部分模式生物的基因组测序计划完成之后，模式生物研究得到前所未有的发展。2002年，英国和美国科学家布伦纳、霍维茨和萨尔斯顿因阐明线虫的生长调控和细胞程序化死亡的机制，共同获得诺贝尔生理学/医学奖，真可谓“线虫里飞出了金凤凰”。 如今，生命科学、医学领域的研究大多离不开模式生物，在医学文献分析和检索系统收录的生物医学文献中，约60%涉及模式生物。实践证明，模式生物已经成为功能基因组学、生物学、医学、药学等领域不可或缺的重要研究工具。
常用的模式生物
哪些生物可作为模式生物？ 一般来说模式生物应具备下列条件：首先是容易繁殖，且生命周期较短;其次是具有清楚的遗传背景，并已建立较成熟的遗传操作技术和表型分析方法;第三是通过实验能回答或解决研究者所关注的生物学问题。 根据这些条件，大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠和大鼠等生物被列为常用的模式生物。
大肠杆菌是自然界中广泛存在的原核生物。 其特点是可以在液体或固体中培养，生长迅速，克隆方便，基因操作简便、安全。 通过对大肠杆菌的研究，人类知道了基因的化学本质是DNA，也懂得了DNA复制的半保留性，遗传信息传递的中心法则及转录和翻译的分子机制等。 因此，它已广泛应用于分子生物学、遗传学和生物化学的研究，也用于人类感染性疾病和其他微生物的研究。
酿酒酵母是一种只有单个细胞的真核生物，它也可在液体或固体环境中生长，且安全、方便、操作简单。 此外，它可以通过有丝分裂或出芽方式繁衍后代。通过对酿酒酵母的研究，人类懂得了真核细胞的染色体结构和复制机制、细胞周期及其遗传调控、DNA复制和重组机制、真核系统的信号传导途径等。因此，它除了用于分子生物学、遗传学、生物化学的研究外，也可用于真核细胞周期调控、信号传导等方面的研究。
秀丽隐杆线虫是一种多细胞的真核生物。线虫的成虫只有1毫米大，实验室饲养简单，生命周期短，保种方便，大部分为雌雄同体（雄虫只占0.05%）;已知成虫由959个细胞构成，其中302个细胞为神经细胞;所有的细胞谱系均已阐明，成虫过程中有131个细胞经历凋亡。通过对线虫的研究，人类懂得了细胞死亡的遗传调控机制，发现了RNA干扰现象等。因此，它是研究胚胎发育和退行性神经疾患的重要模式生物。
黑腹果蝇是一种多细胞的低等生物。 它的个体小，适合实验室饲养，生命周期短（仅2周），繁殖能力强。有关果蝇的研究可追溯到1908年，当时美国遗传学家摩尔根选择了黑腹果蝇进行遗传分析，证实了基因的物质载体是细胞核中的染色体，随后创立了遗传连锁律和交换律的理论。20世纪中叶，刘易斯等科学家发现并鉴定了调控个体发育程序的同源盒，阐明了胚胎发育遗传调控的基本原理。 因此，果蝇是遗传学、发育生物学研究中理想的模式生物。
斑马鱼是一种生活在淡水中的脊椎动物，与金鱼、鲤鱼同属鲤科。 它的个体仅4厘米长，淡水饲养，繁殖周期短（仅3个月），产仔频繁，数量多，适合于实验室养殖。 它的胚胎透明，易进行遗传学操作。 利用反义寡核苷酸来抑制斑马鱼的特定基因可进行基因功能失活的研究，也可利用其组织专一性启动子研究胚胎发育中的形态变化。
小鼠是世界上最小的哺乳动物之一。 它有着世代周期短、多胎妊娠、繁育容易等特点。 此外，小鼠的生物进化史、胎盘形成和早期胚胎发育与人类相近。 组织器官结构和细胞功能与人类相似，而且有高级神经活动。 更为重要的是，人类99%的基因存在于小鼠，基因同源性高达78.5%。因此，生物学家常将小鼠作为人类基因序列信息如实转化成功能信息的“转化器”;可以“代人受过”，是研究人类疾病的“显微镜”;是催生新药或新疗法的“孵化器”。
转基因小鼠与小鼠基因剔除技术(https://www.daowen.com)
利用模式生物研究人类未知基因的功能或人类疾病的发病机制，就是在模式生物基因组中进行人为的遗传学“加法”或“减法”修饰或改造，其中转基因技术是对模式生物基因组做“加法”，基因剔除技术是对模式生物基因组做“减法”。转基因小鼠技术是指将外源基因导入小鼠组织细胞内，并发挥作用的过程，该技术可追溯到20世纪70年代。
模式生物在人类疾病研究中的应用
近年来，医学科学取得了长足的进步，越来越多的人类疾病基因被定位及克隆，越来越多的突变基因被检测。 然而，科学家对大多数遗传病及大部分常见病或多发病的遗传背景及发病机制仍知之甚少，因而严重影响到对上述疾病的防治效果。 以肿瘤、糖尿病、心脑血管病和神经精神疾病为代表的慢性疾病已成为威胁中国居民生命健康的最大杀手。据报道，2003年上述四类疾病的死亡率占中国城乡居民总死亡率的60%以上;至2004年末，中国糖尿病患者达4000万人，精神疾病患者达1600万人;尤其是高血压患者高达1.6亿人，患病率较1991年上升了31%，达到18.8%。面对如此严峻的挑战，科学家们已经意识到在人类疾病防治中充分利用模式生物的重要性。 与此同时，尽快建立关于脑血管疾病、肿瘤、精神神经疾病等的动物模型，对于阐明这些疾病的发病机制，解答特定人群对某种疾病的易感性以及开发新型药物将起到重要的推动作用。
自转基因及基因剔除技术建立以来，各种动物模型已在生命科学及医学研究等方面产出了一大批极富影响力的成果。 如在阿尔茨海默病（老年性痴呆）的研究中，通过建立基因敲除小鼠和突变基因表达模型，已先后发现和验证了早老素基因突变、淀粉样蛋白基因突变、tau蛋白（微管聚合蛋白）基因突变是产生痴呆的重要致病机制。 在肿瘤发病机制的研究中，模式生物的作用更大。
总之，模式生物是在体解析人类新基因功能的核心平台，是体内基因表达调控研究的有效途径，是发育生物学研究不可或缺的技术手段，是人类疾病相关或致病基因功能研究的理想模型，是解析疾病发病机制和药物筛选的有力工具，也是药物疗效及作用机制研究的必要手段。
（顾鸣敏）
— 专家简介 —
顾鸣敏
顾鸣敏，上海交通大学医学院遗传学教授，医学遗传与胚胎发育整合课程首席教师，医学遗传学课程组组长。现为美国人类遗传学学会会员，上海市医学会罕见病专科分会委员、医学遗传学专科分会委员。主要从事遗传病的基因定位及机制研究。