表观遗传学与肿瘤

表观遗传的概念是在1942年由Waddington提出。目前，表观遗传通常被定义为DNA序列不发生变化而基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去。一般来说，细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很多调控基因表达的信息，虽然它们本身不会改变基因的序列，但是可以通过对DNA的修饰，蛋白质与蛋白质、DNA与其他分子间的作用，影响和调节基因的功能，并且通过细胞的分裂和增殖周期影响遗传，而这些都是属于表观遗传学研究的范畴。

表观遗传修饰主要包括DNA以及一些与DNA密切相关的蛋白质（如组蛋白）的化学修饰，另外某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起着重要的作用。因此，表观遗传修饰能从多个水平上调控基因的表达。①DNA水平：DNA共价结合修饰基因，使序列相同的等位基因处于不同修饰状态，例如DNA甲基化;②蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰;③染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑;④RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如RNA干扰等。以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。 因此，表观遗传对人体组织中多种类型细胞的生长和分化都是至关重要的，表观遗传学的异常与人类一些疾病，如肿瘤的发生发展密切相关。

现有研究表明，肿瘤的发生是一个涉及遗传和表观遗传改变的多步骤过程，正常细胞的恶性转化常与表观遗传改变相关联。正常的DNA甲基化对于维持机体的功能是必需的，如基因印记、X染色体失活、细胞分化、胚胎发育等等;而异常的DNA甲基化则会引发疾病的发生，异常CpG的重新甲基化通常被认为是人类癌症发生的一个早期特征。DNA以染色质的形式存在于细胞核中，而组蛋白是染色质的基本结构蛋白，组蛋白的N-末端可通过共价修饰作用发生乙酰化、甲基化、泛素化以及磷酸化等翻译后的修饰，组蛋白修饰的异常将引起相应的染色体结构和基因转录水平的改变，进而影响细胞周期、分化及凋亡，并可导致肿瘤的发生。动态的染色质重塑是大多数以DNA为模板的生物学过程的基础，比如基因的转录、DNA的复制与修复、染色体的浓缩以及分离，而这些生物学过程的混乱都与肿瘤的发生发展直接相关。同理，非编码RNA调控是一种重要的基因表达调控方式，对细胞生长和修复非常重要，它的异常也可导致肿瘤的发生。 因此，现有研究认为肿瘤是由遗传和表观遗传共同调控的疾病。(https://www.daowen.com)

由于表观遗传修饰是可逆的，且可以调控，这就为肿瘤治疗提供了一个新的方向。目前肿瘤表观遗传治疗的主要研究内容包括DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研制以及靶向诱导DNA甲基化等，而近年所发现的RNA干扰现象和小干扰RNA在哺乳动物细胞中的应用，为肿瘤特异性治疗途径提供了新的工具。目前，已有DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨和组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他、罗米地辛成功应用于肿瘤患者的临床治疗。 从表观遗传现象的认识到对表观遗传学的深入研究，一幅完整的表观遗传学蓝图已经展现在世人的面前，激励着人们去探索这片有着巨大潜力的前沿领域。

（张 毅）