RANK信号通路的信号传导
如前所述，RANK与RANKL结合后，可激活TRAFs集聚到RANK胞质区，以转换信号。目前，RANK信号通路在细胞内的介质还不能完全明确，包括NF-κB在内的多种分子的特性和作用还需要大量的研究探索。在生理条件下，目前所知的细胞内RANK信号通路如图3-1所示，主要分为以下几个部分。
图3-1 正常的破骨细胞生成的RANK-RANKL-OPG通路。成骨细胞生成的RANKL与位于破骨细胞前体表面的RANK结合，集聚细胞内的TRAFs（肿瘤坏死因子受体相关因子），继而激活MAPK（促细胞分裂活性的蛋白激酶）、NF-κB（核因子κB受体）和JNK（c-Jun N端酶）通路，接着激活AP 1（由c-Fos和c-Jun组成）。NF-κB相关激酶的激活引起IKKs（I-KappaB酶）的激活，促进NF-κB抑制剂IKBs（I-KappaBs）的蛋白酶降解。IKBs的下调显露N F-κB核定位序列，使其进入细胞核。在细胞核中，NF-κB增加c-Fos的表达。c-Fos与NFATc1（激活T细胞核因子1）相互作用，调控用于破骨细胞分化的基因表达。RANK还和TRAF6结合，继而与c-Src相互作用，促进PI3K/Akt信号传导通路，介导内皮细胞存活对多核破骨细胞的影响，维持骨的完整性，也在IKKs的磷酸化中发挥重要作用。OPG抑制RANKL和RANK结合，通过与RANKL结合防止过度的骨溶解［图片来源：Wu PF，Tang JY，Li KH.RANK pathway in giant cell tumor of bone：pathogenesis and therapeutic aspects［J ］.Tumour Biol，2015，36（2）：495-501.］
（一）RANK通路引起破骨细胞活化的机制
破骨细胞前体表面的RANK和TRAF 1、TRAF2、TRAF3、TRAF5结合后，引起促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子κB受体（NF-κB）和c-Jun N端酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的激活，继而引起c-Jun的磷酸化和转录因子的激活，活化细胞核内的蛋白-1（ protein-1，AP-1）。
此外，NF-κB诱导激酶的激活引起I-KappaB酶 （I-KappaB kinases，IKKs）的活化，IKKs依次磷酸化抑制蛋白I-KappaBs表面的丝氨酸残余，以此为目标降解蛋白酶体。I-KappaB的降解暴露了NF-κB核定位序列，使NF-κB能够进入细胞核。
在细胞核中，NF-κB增加了c-Fos（一种转录因子，是AP-1的成分）的表达。c-Fos与激活T细胞核因子1（NFATc1，破骨细胞生成的主要调控因子）相互作用，调节破骨细胞分化所需基因的表达，从而促进破骨细胞形成、活化和存活，引起骨溶解。(https://www.daowen.com)
另外，与RANKL结合的RANK，在细胞质内的部分还可以与TRAF6等分子产生相互作用，TRAF6可以加强c-Src激酶的活性，引起NF-κB、AP-1、IKKs等信号分子的磷酸化作用，促进破骨细胞的形成和发挥功能。
（二）RANK通路中的骨保护机制
RANK通路中的骨保护机制主要包括OPG的作用和TRAF6的作用两个方面。
一方面，诱饵受体OPG通过与RANKL结合，阻止RANKL与RANK的作用，从而防止破骨细胞的形成和活化，防止过度的骨溶解。在体内，当破骨细胞前体活化并分化为破骨细胞时，RAN KL/OPG比值升高；反之，当未分化的成骨细胞前体分化为成熟的成骨细胞时，RANKL/OPG比值减少。
另一方面，TRAF6与c-Src的相互作用，可以刺激PI3 K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B）信号传导通路，介导多核破骨细胞的内皮细胞存活效应和维持骨骼完整性。
总而言之，RANKL和OPG相互作用的平衡，是破骨细胞生成、骨重塑、骨量和骨完整性维持等的重要决定因素。但是，基因突变等原因可能引起RANKL-RANK-OPG通路的失调，导致该通路组成成分表达的异常，从而使骨形成和骨吸收之间失衡，并最终导致骨量改变。肿瘤中如果出现RANKL的过表达，则可能增加破骨细胞介导的骨破坏，使肿瘤侵袭性增加，并增加骨转移和远处转移的风险。