RANK通路异常与骨巨细胞瘤
骨完整性的维持需要依靠骨重建过程中调控的平衡。RANK通路是维持骨溶解和骨形成之间平衡的关键通路。但是，在肿瘤中，该平衡可能因为肿瘤细胞的作用而打乱，形成溶骨或成骨的病灶。
目前的研究显示，RANKL-RANK-OPG通路与骨巨细胞瘤的发病机制密切相关。RANKL对破骨细胞的分化、功能和生存而言必不可少，而且能够增加肿瘤细胞的迁移和侵袭特性。许多研究显示，RANKL在骨巨细胞瘤的单核基质细胞中高水平表达，这被认为是肿瘤发病和发展的关键。也有报道，间充质基质细胞中RANKL的过度表达，可以刺激单核细胞形成多核破骨细胞样巨细胞，导致肿瘤部位骨的过度吸收，并导致肿瘤中这些细胞具有侵袭的溶骨特性。
骨巨细胞瘤中，肿瘤细胞分泌细胞因子（tumor cells secret cytokine）和肿瘤衍生生长因子（tumorderived growth factor），如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、白介素-11、白介素-17、巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、甲状旁腺素释放蛋白（parathyroid hormone-releasing protein，PTHrP）、前列腺素E（prostaglandin E，PGE2）等，参与RANKLRANK系统。这些因子在成骨细胞中，或增加RANKL的表达，或降低OPG的表达，从而使RANK/ OPG比值升高，引起破骨细胞分化增加、功能增强，从而增加了骨重建及发生差错的概率。破骨细胞活性的增强还使骨的微环境发生改变，如钙的水平增加、来自骨基质的活化的生长因子释放、来自活化的破骨细胞的骨衍生生长因子［包括转化生长因子-β（ transforming growth factor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）］增加等。这些改变增加了破骨细胞介导的骨吸收和骨破坏，帮助肿瘤细胞增殖，引起严重的临床症状，并出现恶性循环（图3-2）。
图3-2 骨巨细胞瘤的RANKL-RANK-OPG通路。骨巨细胞瘤中，肿瘤细胞分泌细胞因子和肿瘤衍生生长因子参与RANKL-RANK通路。成骨细胞中RANKL/OPG比值的增加引起破骨细胞分化和功能的增加。活化的破骨细胞增加骨衍生生长因子，引起破骨细胞介导的骨溶解和破坏的增加，并促进肿瘤细胞增殖［图片来源：Wu PF，Tang JY，Li KH.RANK pathway in giant cell tumor of bone：pathogenesis and therapeutic aspects［J］.Tumour Biol，2015，36（2）：495-501.］(https://www.daowen.com)
在骨巨细胞瘤中，RANKL在基质细胞中的高表达，使其被普遍认为是骨巨细胞瘤发病的关键。骨巨细胞瘤似乎还代表了一种高度专业化的肿瘤与宿主相互依赖的形式，概括起来就是正常成骨细胞与破骨细胞关联的肿瘤形式。骨巨细胞瘤的基质细胞有不成熟的成骨细胞表型，其部分转录成分包括RANKL和其他早期成骨细胞系标记物。基质细胞高水平表达RANKL的遗传基础目前还不完全了解。遗传学研究没有发现基质细胞中存在RANKL相关基因的改变及和骨巨细胞瘤有关的细胞结构改变。此外，有研究发现，如果将这些基质细胞从骨巨细胞瘤中分离出来进行培养，其表达RANKL的能力会迅速丧失，这提示基质细胞表达RANKL的能力可能来自所处的细胞环境而非其自身基因的改变。有研究者猜测可能是来自巨细胞的还未被发现的信号参与了基质细胞不成熟成骨细胞表型的维持，并使其高水平表达RANKL。
RANK通路的发现，为骨巨细胞瘤的治疗提供了新的靶点。研究发现，抑制RANKL不仅能降低骨吸收率，而且可能还能抑制骨转移的进展。在动物模型中，通过将RANKL与骨保护素-Fc或RANK-Fc重组抗体结合来抑制RANKL活性，可以明确地显示出对RANKL诱导的破骨细胞生成和功能的抑制。地诺单抗作为一种完全的人单克隆抗体，以RANKL为靶点且具有高亲和性和特异性（图3-3）。许多临床Ⅱ、Ⅲ期研究显示，骨巨细胞瘤患者应用地诺单抗后，病灶明显缩小，影像学检查发现骨破坏减少，病灶内骨量增加，甚至在之后的再次活检中，病理学上明确的巨细胞几乎消失。而一些处于进展期或手术无法切除的骨巨细胞瘤患者，使用地诺单抗治疗后，骨破坏减少，病灶内骨密度增加。地诺单抗的出现为骨巨细胞瘤的治疗开启了一个崭新的方向，其在骨巨细胞瘤治疗中的应用，将在本书骨巨细胞瘤治疗的章节中详细阐述。
当然，RANK通路并不是骨巨细胞瘤产生和进展的唯一信号通路。例如，骨巨细胞瘤还存在一个缺氧-血管生成轴的通路。研究发现，低氧可诱导破骨细胞生成。低氧诱导因子-1 α（hypoxiainducible factor lα，HIF-lα）和VEGF在骨巨细胞瘤中由基质细胞表达。VEGF是HIF1α的一个转录靶点，有报道其支持CSF-1驱动的破骨细胞生成。
图3-3 地诺单抗与成骨细胞（osteoblast）表面的RANKL结合，抑制RANKL与破骨细胞（osteoclast）表面RANK的结合，抑制破骨细胞活性［图片来源：Wu PF，Tang JY，Li KH.RANK pathway in giant cell tumor of bone：pathogenesis and therapeutic aspects［J ］.Tumour Biol，2015，36（2）：495-501.］