决奈达隆在房颤中的应用

1.EURIDIS-ADONIS研究 由于胺碘酮对房颤患者维持窦律具有较高的有效率，但却又常常由于其副作用而不得不停药，决奈达隆应运而生。经过DAFNE和ERATO研究确定了决奈达隆的最佳治疗剂量及其有效性和安全性之后，同时在欧洲及欧洲之外的多个国家（United States，Canada，Australia，South Africa，and Argentina）进行了两个多中心随机双盲临床试验，称为EURIDISADONIS研究（The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm，EURIDIS）-（the American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm，ADONIS）（2007年）。

研究共纳入了21岁以上、3个月内房颤发作至少1次、窦性心律时间≥1 h的1 237例房颤患者，随机分入决奈达隆组（400 mg bid，n=828）和安慰剂组（n=409），主要终点是首次房颤复发时间。结果发现，EURIDIS研究中决奈达隆首次房颤复发时间显著长于对照剂组（96 d vs.41 d，P=0.01）；ADONIS研究中也得出同样结果（158 d vs.59 d，P=0.002）。而且人们所关注的肺毒性、甲状腺和肝功能异常的发生率，决奈达隆组与安慰剂组相当。EURIDISADONIS研究取得预期结果。

2.ATHENA研究 ATHENA研究（A Placebo-Controlled，Double-Blind，Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter，2009年）是在37个国家551中心进行的RCT，纳入的是一些高危的房颤患者。纳入的4 628例阵发性或持续性房颤房扑患者，至少合并以下中的一条：①年龄≥70岁；②高血压至少使用两种降压药物；③糖尿病；④有卒中、TIA或系统性栓塞史；⑤左心房≥50 mm；⑥LVEF≤40%。随机分成决奈达隆组（400 mg bid，n=2 301）和安慰剂组（n=2 327），平均随访21±5个月，主要终点为因心血管事件首次住院或死亡。结果发现，虽然两组间病死率相当［5.0%vs.6.0%，HR 0.84（95%CI 0.66～1.08），P=0.18］，决奈达隆组有较高的心动过缓、QT延长、恶心、腹泻、皮疹和血清肌酐升高发生率，主要终点事件发生率显著低于安慰剂组［734/2 301，31.9%vs.917/2 327，39.4%，HR 0.76（95%CI 0.69～0.84），P＜0.001］，心血管原因病死率也更低［2.7%vs.3.9%，HR 0.71（95%CI 0.51～0.98），P=0.03］。ATHENA研究提示决奈达隆可以降低房颤高危患者因心血管事件的住院率及心血管死亡风险。

3.DYONISOS分析 ATHENA研究结果令人振奋，DYONISOS（Efficacy＆Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation，2009年）则是一项Meta分析，将4项安慰剂对照的决奈达隆RCT（包括DAFNE、EURIDIS、ADONIS和ATHENA研究）和4项安慰剂对照的胺碘酮RCT（包括SAFE-T等4项研究）进行荟萃分析。结果发现，胺碘酮在预防房颤复发方面优于决奈达隆［OR 0.49（95%CI 0.37～0.63），P＜0.001］，全因死亡也有下降趋势［OR 1.61（95%CI 0.97～2.68），P=0.066］，但因不良反应停药发生率亦高于决奈达隆［OR 1.81（95%CI 1.33～2.46），P＜0.001］。DYONISOS分析显示，决奈达隆虽然降低了不良反应的发生，但疗效也较胺碘酮差。(https://www.daowen.com)

4.PALLAS研究 ATHENA研究的亚组分析发现持续性房颤的心血管高危患者使用决奈达隆可以获益，PALLAS研究（Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy，2011年）评价决奈达隆在持续性房颤心血管高危患者中的作用。

研究纳入了65岁以上3 236例持续性房颤房扑患者至少合并以下一项危险因素：①冠心病；②卒中或TIA史；③症状性心力衰竭（NYHAⅡ或Ⅲ级）；④LVEF≤40%；⑤周围血管病；⑥年龄≥75岁同时合并高血压和糖尿病。随机分入决奈达隆组（400 mg bid，n=1 619）和安慰剂组（n=1 617），主要终点是卒中、心肌梗死、系统性栓塞及心血管原因死亡的复合终点。结果，PALLAS研究因安全原因被提前终止。决奈达隆组主要复合终点事件发生率显著高于安慰剂组［43/1 619 vs.19/1 617，HR 2.29（95%CI 1.34～3.94），P=0.002］，不仅决奈达隆组心血管原因病死率也高于安慰剂组［21/1 619 vs.10/1 617，HR 2.11，（95%CI 1.00～4.49），P=0.046］，而且卒中和因心衰住院率也高于安慰剂组。PALLAS研究并未延续ATHENA研究态势取得预期结果，反而提示决奈达隆在那些合并高危因素的持续性房颤患者是有害的，会增加心衰、卒中和心血管原因死亡的风险。

因此，决奈达隆虽然比胺碘酮具有较低的不良反应，但疗效也较差，特别是对于合并高危因素的持续性房颤患者，决奈达隆会增加心衰、卒中和心血管原因死亡的风险。上述这些研究也决定决奈达隆在房颤治疗指南中的地位。