肿瘤基因突变会增强或阻碍药物疗效

靶向（分子定位）药物的出现，让我们知道合理的药物靶点应根据患者具体的基因突变来选择。也就是说，癌症的基因突变可能导致基因产物的结构和功能发生改变，这样就可能使药物定位。在第五章里，我描述了生长因子受体EGF是定位新药物的主要物质。你也许记得，通过抗体和细胞内小分子受体的活性位点在细胞外定位分子受体的一部分均是靶向药物成功的策略。一种最新的药物——吉非替尼被开发用作治疗肺癌就是典型例子（在美国和日本被批准通过）。当它起效时效果很好，而且肿瘤会逐渐缩小。但是临床对吉非替尼追踪研究显示只对约10%的病例有效。出现这样的结果令人不解，从而引起一些研究者想要放弃研究这个药物。现在发现对吉非替尼敏感的肿瘤EGF受体有特殊的基因，这个突变导致受体极度活跃，并同时引发肿瘤细胞更易受吉非替尼攻击。(https://www.daowen.com)

相反，携带KRAS基因突变的肿瘤DNA 会阻止西妥昔单抗的作用。西妥昔单抗是一种对抗EGF受体的抗体，所以可以用作治疗（含有KRAS突变的病人除外）EGF受体阳性的转移性结肠癌。这种药物对带有KRAS突变的患者无效。如果我们回顾一下第五章描述的EGF通路，就会很好地理解为什么西妥昔单抗对含有KRAS突变的病人不起效。在携带信号的控制链中，EGF受体是首先接受EGF信号的。如果EGF受体是癌症的致癌信号分子，那么能阻止它即为成功治疗的方法。但是，如果在控制链下一级的分子才是损坏的“齿轮”，或者致癌信号分子，那么阻止EGF受体当然是无效的。就好像你找错了目标。KRAS突变产物就像损坏的“齿轮”一样存在约40%的结直肠癌患者中。2009年，美国食品药品管理局更新了西妥昔单抗使用指南，包括推荐筛检KRAS突变的建议。这是首次将药物基因组学信息列入药物使用指南里，它意味着基因多样性对药物反应的影响。建议检测KRAS突变的还包括相似药物帕尼单抗。通过检测KRAS突变，能指导临床采取哪种更恰当的手段来治疗结直肠癌。这些例子说明，了解肿瘤的基因结构能帮助医生选择最好的个体化治疗方案。