结直肠癌的三级预防
结直肠癌的三级预防是指对肿瘤患者进行积极治疗，以提高患者的生活质量，延长生存期。目前结直肠癌患者的治疗是结合手术、化疗、放疗、靶向治疗、中医药治疗和免疫治疗的综合诊疗，积极推广多学科MDT讨论，极大地提高了结直肠癌患者的治疗效果。
1）非转移结直肠癌的治疗
（1）非转移结肠癌的治疗
①早期发现无转移、适合切除的结肠癌可行手术切除，若临床分期为T4a，可考虑进行新辅助化疗。
②外科治疗的原则
·淋巴结清扫术：需要标示供养血管根部的淋巴结并送病理学检查；在根治术术野外的临床怀疑为阳性的淋巴结，可能的情况下应该行活检术或者切除；遗留阳性淋巴结视为不完全（R2）切除；至少应该送检12个淋巴结才能进行准确的N分期。
·必须满足以下标准才考虑腹腔镜辅助下的结肠切除术：手术医师对腹腔镜辅助下的结肠切除术经验丰富；非局部晚期肿瘤；不适用于肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔；需要进行全腹部探查；考虑术前标记病灶。
·对确诊或临床怀疑为遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）的处理：对于有明显的结肠癌家族史或者年轻患者（小于50岁）考虑行更广泛的结肠切除术。
·完全切除才可被认为是治愈性的。
③术后根据病理分期决定后续治疗
·卫星灶不稳定（MSI）或错配修复蛋白（MMR）检测：年龄小于或等于70岁，或大于70岁但符合Bethesda指引诊断标准的结直肠癌患者，都应进行Lynch综合征筛查。由于Ⅱ期MSI－H患者预后较好，而且不能从5－FU辅助治疗中获益，所有Ⅱ期患者均需行MMR或MSI检测；此外，所有伴有转移的患者也需要行MMR或MSI检测。
·若病理分期为Tis／T1／T2／T3N0MO（MSI－H或dMMR），则无需辅助治疗。
·若病理分期为T3N0M0（MSI－L或MSS且无高危因素）可以进入临床试验、观察等待或使用卡培他滨或5－FU／LV。
·若病理分期为T3N0M0伴高危因素或T4N0M0，可行卡培他滨或5－FU／LV，FOLFOX或CapeOx或FLOX或临床试验，
·若病理分期为T1－3N1－2M0或T4N1－2M0，则首推FOLFOX或CapeOx（Ⅰ类证据），其他可选方案包括FLOX（Ⅰ类证据）或卡培他滨或5－FU／LV。
（2）非转移直肠癌的治疗
·若患者临床分期为T1－2N0M0，可直接行手术切除，术后根据病理情况决定下一步治疗方案。
·外科治疗的原则同非转移性结肠癌。
·若患者临床分期为T3N0M0或任何TN1－2或局部不可切除，推荐行新辅助治疗，包括：长程放疗联合卡培他滨或5－FU（Ⅰ级推荐）、短程放疗（不推荐用于T4）。术后推荐6个月的围手术期化疗，方案首选FOLFOX或CapeOx。
·卫星灶不稳定（MSI）或错配修复蛋白（MMR）检测：同非转移性结肠癌。
2）转移性结直肠癌的治疗策略
（1）明确诊断
若考虑患者为转移性结直肠癌（mCRC），应该通过影像学和病理组织学进一步确诊。首选腹部／盆腔和胸部CT扫描或磁共振（MRI），其他如超声，正电子发射计算机断层摄影（PET－CT）可以了解肝脏和肝外病灶，如腹膜、盆腔等。在开始治疗前，必须取得原发灶或转移灶的病理组织学诊断。若是手术可切除的转移瘤，术前无需对其进行病理组织学或细胞学诊断。对于异时性转移瘤，如果临床或影像学表现不典型，或者转移瘤出现时间距离肠原发瘤诊断的时间过长（例如，超过3年），应该获得转移瘤的组织病理学或细胞学诊断。
（2）一线治疗决策的驱动因素
最佳一线方案选择需要考虑的因素包括：体力状况评分（PS），疾病的生物学，肿瘤的分子特征，一线治疗的时程及药物毒性等，然后通过MDT讨论决定。
①可切除或潜在可切除的转移性结直肠癌
这类患者的治疗目的是通过手术＋围手术期化疗（术前新辅助化疗和／或术后辅助化疗）达到无瘤状态，争取治愈。其主要分为以下两类：转移瘤适合手术切除者和转移瘤初始不可切除，但在联合化疗取得很好治疗反应后转移灶有可能变为可切除者。若为同时性转移性结直肠癌患者，如果肠道原发瘤出现症状（例如梗阻、出血等），则在全身化疗前，手术切除原发瘤；若原发瘤没有症状，则应先行全身化疗以控制病灶。
若为初始可切除的仅有肝转移患者，即可以行直接切除（单个肝转移且病灶直径小于2 cm；无手术禁忌证；无围手术期化疗指征；原发灶容易切除或已经切除。单个肝转移，病灶直径3～5cm由MDT讨论决定），术后可以进行辅助化疗6个月（FOLFOX 12疗程或CapeOx 8疗程）；不推荐辅助治疗中加用靶向药物。不推荐FOLFIRI作为辅助治疗方案。对于这部分患者也可以行围手术期化疗（符合以下任何一项标准：转移灶大于3个；最大直径大于或等于5cm；转移瘤出现距离原发灶切除的时间小于12个月；原发灶伴淋巴结转移；CEA升高，大于200ng／mL）。推荐化疗方案：FOLFOX或CapeOx方案；若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑FOLFIRI方案；靶向药物暂无循证医学证据。围手术期疗程数一般不超过2～3个月；避免发生影像学CR。术后辅助化疗，使用新辅助化疗有效方案。围手术期化疗总疗程数：6个月（2周方案12疗程，3周方案8疗程）。若术前新辅助化疗过程中出现肝脏肿瘤增大或新病灶，暂不考虑肝脏手术切除，只有在更换化疗方案获得肿瘤控制后再考虑手术。但在临床实践中，可能会出现患者放弃进一步治疗的情况，这时可考虑手术切除，但应该跟患者及家属说明可能预后不良等情况。(https://www.daowen.com)
如果转移瘤初始不可切除，则需要进行转化。若为RAS野生型则首选两药化疗联合西妥昔单抗；若为RAS突变型，则优先推荐三药（或两药）化疗联合贝伐单抗。治疗后3～4个月，若出现肿瘤退缩，推荐患者接受根治性手术。若疗效欠佳（没有治疗反应或疾病进展），应更换化疗方案来争取手术切除的最大机会。同时除了手术以外，一些非手术局部治疗手段，如各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗等也可以和手术联合使用。
②不可切除的广泛性转移性结直肠癌
这类患者的治疗主要目的是以全身治疗为主，降低肿瘤负荷，控制疾病进展。
这类患者的一线治疗可以推荐：单用化疗或者化疗联合贝伐单抗／西妥昔单抗（RAS野生型患者），每2～3个月进行一次评估。如果疾病控制良好，可以继续治疗或全疗程结束后予维持治疗。如果控制不佳，则需要根据患者的PS评分考虑换药治疗或进行最佳支持治疗。
③外科治疗
·转移病灶的切除
肝转移：对适合的患者进行可切除的结直肠癌肝转移病灶（CLM）的外科手术R0切除，是潜在的治愈性治疗。完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够功能。原发灶必须能根治性切除（R0），同时无肝外不可切除病灶。不推荐减瘤手术方案（非R0切除），同时转移病灶的不完全切除（部分切除或姑息切除）是没有价值的。可切除的原发病灶和转移病灶均应行根治性切除，根据两者切除的复杂程度、伴发病、术野暴露和手术者经验不同可同期切除或分期切除。CLM的R0切除标准仍未标准化，而且差异很大，可切除性并不受限于转移瘤数目、大小和肝脏两叶受累。当肝转移灶由于残肝体积不足而不能切除时，可考虑术前门静脉栓塞或分期肝切除等方法。消融技术可单独应用或与切除相结合，所有病变的原始部位均需要进行消融或手术。部分经过严格挑选的患者或者在临床试验的情况下可以考虑适型外照射放疗。
在临床工作中非常重要的是筛选出如下病人：转移瘤适合手术切除者；转移瘤初始不可切，但联合化疗取得很好治疗反应转移有可能变为可切除者。
肺转移：完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖部位，肺切除后必须能维持足够功能，同时原发灶必须能根治性切除。有肺外可切除病灶并不妨碍肺转移瘤的切除，部分患者可考虑多次切除。当肿瘤不可切除但可用消融技术完全处理时可考虑消融。同时性可切除肺转移患者可选择同期切除或分次切除。部分经过严格挑选的患者或者在临床试验的情况下可以考虑适型外照射放疗（3类推荐）。
·特殊情况
同时性转移性结直肠癌患者，如果肠道原发瘤出现症状（梗阻、出血），则在全身化疗开始前，应该手术切除原发瘤。
同时性转移性结直肠癌患者如果原发瘤没有症状，全身疾病的控制应被视为治疗的主要目标。
④全身治疗所用细胞毒药物的选择
5－FU／LV或卡培他滨是一线治疗的基石药物，可单药使用或联合奥沙利铂或伊立替康。与单药相比，FOLFOX或FOLFIRI联合化疗方案可获得更高反应率（RR），延长PFS，并获得更长的OS。同时应视患者具体情况，给予奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案。对伊立替康为基础治疗方案耐药的患者，二线治疗应选择奥沙利铂联合方案（FOLFOX，CapeOx）。对FOLFOX／CapeOx方案耐药者，应选择伊立替康为基础方案为二线治疗方案。
⑤生物靶向制剂
生物标志物的检测：当患者有计划使用EGFR抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗时，必须用转移瘤或者原发瘤组织进行RAS检测。RAS基因检测应包括KRAS的第2，3，4外显子（第12，13，59，61，117和146密码子）和NRAS的第2，3，4外显子（第12，13，59，61，117和146密码子）。BRAF基因状态的评估应与RAS一起进行。
EGFR抗体包括西妥昔单抗和帕尼单抗，能够抑制多种依赖于此的信号通路并诱导抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）。对于KRAS野生型患者，一线治疗使用西妥昔单抗／帕尼单抗联合FOLFIRI或者FOLFOX能够提高OS、PFS和RR，但不推荐EGFR单抗与卡培他滨为基础方案进行联合。与最佳支持治疗（BSC）相比，EGFR抗体可以提高化疗耐药的RAS野生型患者的PFS。
靶向VEGF的药物包括单克隆抗体（贝伐单抗）或融合蛋白（阿柏西普）。mCRC患者一线使用贝伐单抗联合伊立替康／5－FU或奥沙利铂／5－FU可提高PFS与ORR。若患者体质较佳，贝伐单抗＋FOLFOXIRI较贝伐单抗＋FOLFIRI方案能获得更高的PFS和RR，OS有延长趋势。一线治疗进展后二线继续贝伐单抗治疗，更换细胞毒性药物，可以改善OS和PFS。阿柏西普是一种能有效阻断VEGF－A，VEGF－B及胎盘生长因子功效的融合受体蛋白。无论患者既往是否应用过贝伐单抗一线治疗，在奥沙利铂经治患者中，应用阿柏西普联合FOLFIRI二线治疗能够提高OS，PFS和RR。
RAS野生型mCRC患者，使用FOLFOX／FOLFIRI和抗体（EGFR单抗和VEGF单抗）的联合方案均被视为可行，抗体的选择需要考虑诸多临床因素和患者意愿。
瑞戈非尼是口服的多靶点酪氨酸酶抑制剂，能够延长对所有细胞毒药物，贝伐单抗和EGFR单抗等药物耐药患者的OS和PFS，可以用于mCRC患者的三线治疗。
⑥维持治疗
当患者使用FOLFOX或CapeOx进行诱导治疗3～4个月或FOLFIRI诱导治疗至肿瘤不再退缩或疾病已经达到稳定化状态时，应该使用5－FU／卡培他滨进行维持治疗。若使用贝伐单抗诱导治疗，不推荐贝伐单抗单药维持治疗，可以联合5－FU／卡培他滨。在维持治疗过程中，均可以考虑初始诱导治疗的再次引入。
⑦二线联合靶向治疗
一线接受贝伐单抗的患者，治疗时需要考虑如下因素：作为“跨线治疗策略”，可以继续使用贝伐单抗。一线接受奥沙利铂的患者，推荐阿柏西普联合FOLFIRI，RAS野生型患者推荐EGFR单抗联合FOLFIRI／伊立替康。
一线治疗快速进展患者，应考虑最有效的治疗，例如RAS突变型患者选择阿柏西普，RAS野生型患者选择EGFR单抗治疗。
⑧三线或后线治疗
既往应用过FP，奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗及EGFR单抗（RAS野生型患者）治疗的患者，与支持治疗相比，瑞戈非尼是标准方案，它能够提高OS，但是需要关注安全性／毒性，同时也可以考虑TAS－102或者参加其他药物临床验证。