第6节 各种原发性骨恶性肿瘤的放射治疗策略
原发性骨恶性肿瘤占骨骼原发肿瘤发病的40%左右，其包括范围较广，性质也比较复杂。根据其组织学特性及细胞来源进行分类，如骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、骨巨细胞瘤、骨淋巴瘤、脊索瘤和骨纤维肉瘤等。
一、 骨肉瘤
骨肉瘤占原发恶性骨肿瘤的第一位，男女性别之比约为1.5∶1。该病可见于各年龄段，但以10～20岁为主，25岁以下发病占60%，30岁以后发病率逐渐下降。该病好发于四肢长骨，其中发生于膝关节周围者占半数以上；其次为肱骨上端，91%发生于干骺端，发生于骨干的小于9%。发生于脊柱则较为少见，仅占骨肉瘤的3%～5%。
（一） 治疗原则
根据2016年骨肿瘤的NCCN指南，治疗前需行空心针活检或者切取活检，明确病理分级。ⅠA以手术为主，全身化疗为辅。其余各期在手术的同时辅以局部放疗和全身化疗。手术应局部完整切除肿瘤，再予功能重建。可采用人工关节置换、异体骨移植，或自体骨灭活后（酒精、X线照射、冷冻等）再植。
（二） 放疗方法
由于脊柱肿瘤邻近脊髓，放疗的应用受限于脊髓的耐受剂量，一般低于45 Gy，而这个剂量是远低于骨肉瘤的治疗需要的。近些年来三维调强放射治疗及粒子放疗等新技术的应用，逐步解决了这个问题。
1. 术前放疗 为防止术后局部复发，特别是皮肤、皮下的复发，术前可行切口部位的放疗。常用方案为5 Gy×2次，或4 Gy×3次。Wagner等人研究发现，术前采用19.8～20 Gy（每次1.8 Gy或2 Gy）的放疗能够有效降低手术切口、瘢痕及引流区的肿瘤种植，进而缩小术后放疗的范围。在某些情况下，肿瘤过大，难以切除，也可考虑术前放、化疗结合，创造手术机会，提高肿瘤局部控制率及坏死率，并能够更好地保留功能。可照射 2 Gy×20次。
2. 术中放疗 同内脏器官肿瘤比较，发生于椎体的骨肉瘤术中放疗指征较少。可根据具体情况选用4～6 MeV电子线照射肿瘤残留部位，每次15～20 Gy，应尽量避开大血管。对于残留较小的肿瘤，也可采用术中插植留管方法，行后装放疗。1次10～15 Gy，参考点距离1 cm，要远离血管和神经（大于1 cm）。
3. 术后放疗 对于R1和R2切除术后应给予辅助放疗。建议瘤床放疗剂量55 Gy，残留病灶加量9～13 Gy，总量达到64～68 Gy。由于病变靠近脊髓，需考虑脊髓的耐受量而及时缩小剂量。
4. 根治性放疗 单纯放疗仅限于不能手术治疗的患者，总剂量建议达到60～70 Gy。肿瘤对X射线不敏感，提高靶区照射剂量有助于提高局部控制率，但由于病变部位特殊，特别是靠近脊髓，提高剂量将会增加正常组织损伤的风险。新的放疗技术，如质子或碳离子放疗，将有助于降低急性和慢性不良反应的发生率，对不能手术的患者来说是可以选择的一种治疗方法。
（三） 疗效和预后
临床上见到的初诊患者中的80%已发生了微小的肺转移灶。因此理论上大约有20%的患者可以通过局部处理获得治愈。而其他大部分患者则需要通过术前或术后化疗达到治愈目的。发生肺转移的患者预后不良。术前动脉化疗的肿瘤缩小率比全身静脉化疗要高30%～80%，而且与预后关系密切，治疗后3年的局部复发率很低。但也有报道化疗只能推迟肺转移时间，不能完全防止肺转移。对于四肢肿瘤而言，国外综合资料显示，骨肉瘤现代治疗的5年存活率为50%～65%，截肢与否不是决定治愈的关键因素。骨肉瘤治疗的关键就是肺转移的治疗，目前主要靠药物治疗。找到更有效的化学生物药品，应用于手术前后，将为临床上进一步改善存活率提供保证。脊柱骨肉瘤的预后要差于无转移的四肢骨肉瘤，5年生存率为30%～40%。
二、 软骨肉瘤
软骨肉瘤是一种起源于软骨细胞的恶性肿瘤，其发病率为骨肉瘤的一半，占恶性骨肿瘤的20%。软骨肉瘤也可以由良性的软骨瘤转变而来，特别是由多发的骨软骨瘤或内生性软骨瘤恶变而来。多见于50岁以上患者，20岁以下少见（4%），常见于骨盆、股骨和肱骨上端，少见于脊柱。
（一） 治疗原则与方法
同骨肉瘤相似，软骨肉瘤一般对放射不敏感，但目前尚未见到有效的化疗方案。因此Ⅰ、Ⅱ期以局部治疗为主，肿瘤切除，功能重建。关节旁的小肿瘤也可行局部刮除加液氮冷冻治疗，需要冻融2～3个周期。根据2016年NCCN指南，对于不能手术切除的肿瘤，可以单纯放疗，建议总剂量 70 Gy以上。可能难以完整切除的肿瘤可行术前放疗19.8～50.4 Gy，再根据手术情况辅以术后放疗，总剂量达到70 Gy（R1切除）或72～78 Gy（R2切除）。对于高级别或未分化软骨肉瘤或者是切缘不充分的R0术后的患者，也建议术后放疗50～60 Gy。对已有远处转移的Ⅲ期患者，可作姑息性综合治疗。
（二） 疗效和预后
肿瘤手术切除的局部复发率在60%～70%之间，首次治疗是否得当也影响预后。单纯放疗也有治愈可能。综合治疗的5年生存率在50%～70%之间。远处转移的患者预后不良。组织学分级越高肺转移率也增高。周围型软骨肉瘤较中心型预后好。
三、 Ewing肉瘤
Ewing肉瘤是高度恶性的小圆细胞肿瘤，占恶性骨肿瘤的6%～8%，但在青少年骨肿瘤的发病中位于第2位，仅次于骨肉瘤。根据免疫组化、电镜及细胞遗传学研究提示，Ewing肉瘤可能起源于神经外胚层。好发于下肢骨干和髂骨，脊柱发病相对少见。80%的病例发生于20岁以下，多见于10～20岁青年，男性多于女性，约1.4∶1。
（一） 治疗原则与方法
Ewing肉瘤对放射线和化疗药物均很敏感，对各期患者，临床上用以放、化疗为主的治疗原则。一般先以化疗开始。
1. 手术 手术一般仅限于取活检和原发病灶切除或椎体及附件肿瘤所致病理性骨折或已经引起脊髓压迫者。单纯手术的5年生存率小于10%。
2. 放疗 单纯放疗的局部控制率可达到40%～80%，长期生存率在16%～25%。病灶较大时（达全骨的50%以上）放疗照射野要包括整个受累骨。病灶较小时（全骨的30%以下），特别是在生长期的主要长骨，可在保证5 cm的安全边缘的前提下，不照射骨骺。并在照射40 Gy时缩野。选用高能X线（4～10 MV）或钴-60照射，总肿瘤量50～60 Gy/25～30次。与化疗结合，局部控制率可达80%～85%。
（1） 根治性放疗：对于不适合手术治疗的患者可以采用联合放、化疗。根治性放疗前一般先行12或18周的VAC/IE或VIDE化疗。放疗的靶区要根据化疗前影像所提示的肿瘤范围（GTV1）来确定，一般为GTV1+1.5～2.5 cm，先大野照射45 Gy后，根据化疗后的肿瘤范围（GTV2）来确定缩野加量的范围，一般为GTV2+1.5～2.5 cm，总剂量达到 55.8 Gy；对于化疗后体积缩小小于50%的肿瘤，建议将剂量提升到59.4 Gy。
（2） 术前放疗：对于获得阴性切缘可能有难度的肿瘤，可行术前同期放、化疗，照射范围为GTV+ 2 cm，照射剂量为36～45 Gy。
（3） 术后放疗：应在术后2个月内开始，建议同期化疗。对于R1切除术后或者虽然是R0切除，但是术前化疗退缩小于50%的肿瘤，建议行术后放疗，范围为化疗后体积加上1.5～2.5 cm的外放边界，剂量为45 Gy。R2切除的肿瘤还需要对残留病灶加量照射至55.8 Gy。
3. 化疗 VACA（长春新碱、更生霉素、环磷酰胺、多柔比星）方案被认为是最有效的化疗方案之一。将其中环磷酰胺由异环磷酰胺替代后（VAIA），使5年无瘤生存率提高到70%以上。
（二） 预后
影响Ewing肉瘤预后的因素有肿瘤大小、骨破坏程度、软组织受侵范围，血清乳酸脱氢酶（LDH）水平也影响预后，有远处转移者预后不良。在初诊患者中，大约30%患者已发生肺转移。淋巴结转移者较少见。总体可治愈比例远较骨肉瘤者为高。
四、 骨巨细胞瘤
骨巨细胞瘤是常见的具有潜在恶性的骨肿瘤，占原发骨肿瘤的3%～5%。好发年龄20～40岁，女性发病略多于男性。多位于长骨的骨端，以股骨下端、胫骨上端及桡骨下端常见。在脊柱发病中，以胸椎和骶椎发生率较高。该肿瘤局部侵袭性强，容易复发，并具有潜在的远隔转移的特性。因此属于一种介于良、恶性之间的肿瘤，有放疗的适应证。
（一） 临床特点(https://www.daowen.com)
病理分级根据骨巨细胞瘤组织学表现，Jaffe分为3级，对预后有指导意义。Ⅰ级为良性骨巨细胞瘤；Ⅱ级为交界性，细胞核较大，有一定异型性，偶尔可见核分裂象；Ⅲ级属恶性骨巨细胞瘤，呈肉瘤表现，早期出现肺转移。Ⅰ、Ⅱ级的临床表现可能与组织学分级无关，可呈恶性经过，肺转移并非偶见。
（二） 临床分期
无统一的国际分期。可参考GTM分期。Enneking曾提出改良分期法，与预后关系较大。Ⅰ期：无临床症状，组织学呈良性表现；X线呈轻微骨破坏。Ⅱ期：有临床症状，组织学呈良性表现；X线呈明显的膨胀性骨破坏，但局限于骨皮质内，无肺转移。Ⅲ级：临床症状明显，组织学可呈良性或恶性改变，骨皮质破坏伴随软组织受累，或有肺转移。
（三） 治疗原则与方法
骨巨细胞瘤的总治疗原则是以手术为主的综合治疗。临床Ⅰ期患者少见，可行局部刮除病灶后植骨。对于大多数Ⅱ期患者也可用上述方法，并在刮除后局部灌注液态氮冷冻或酒精灭活后植骨。当肿瘤破坏较大，超过长骨周径的2/3时，邻近关节面容易塌陷或碎裂，宜行肿瘤大块切除，再予功能重建。Ⅲ期患者，特别是伴随有软组织受累时，宜采用根治性切除后加局部放疗。选高能X线或γ线外照射，肿瘤量不超过50 Gy/25次。不能手术的部位也可用单纯放疗，肿瘤量一般为50～60 Gy。但放疗后有诱发肉瘤变（5%～8%）的报道。局部破坏较广的Ⅲ期病变也可采用截肢术。肺转移者应行术后化疗。放疗定位主要根据X线片和MRI。
（四） 疗效和预后
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期单纯手术刮除/切除，功能重建术后5年复发率分别为7%、26%和41%。局部刮除加液氮冷冻的复发率为2%～16%；局部刮除术后骨水泥填充法也可获得良好疗效，局部复发率为10%～15%。单纯放疗对局部控制有一定的帮助。影响预后的因素有肿瘤大小，局部骨、关节及软组织受侵程度，组织学分级和肺转移情况。
五、 骨非霍奇金淋巴瘤
骨非霍奇金淋巴瘤过去称为骨原发性网状细胞肉瘤，是较少见的淋巴结之外的发生于骨的非霍奇金淋巴瘤，占整个原发性骨肿瘤的5%。其组织病理学特点同原发于淋巴结区的肿瘤一致。好发于20～40岁，多见于股骨、骨盆和脊柱。
（一） 临床特点
局部疼痛和包块是早期的症状、体征，X线表现为局部骨破坏，晚期可出现病理性骨折。全身无明显改变。确诊常需要组织病理学诊断。一旦确认为骨非霍奇金淋巴瘤时应全面查体，准确区分是非霍奇金淋巴瘤的淋巴结外表现（骨转移），还是原发性骨非霍奇金淋巴瘤。文献记载相当一部分所谓单灶的“骨淋巴瘤”，常合并淋巴结病变。除全面查体外，应拍X线胸片或CT检查纵隔，以及做腹膜后B超检查。
关于临床分期，因该病属于非霍奇金淋巴瘤的一种，有人建议将单发的骨淋巴瘤分期为ⅠE期。
（二） 治疗原则与方法
因骨非霍奇金淋巴瘤细胞对放射线较为敏感，故放疗是首选治疗方法。可选钴-60γ线或高能X线，外照射整个受累骨器官。一般采用两野对穿照射，40 Gy/20次。然后缩野照射至肿瘤区剂量达 50 Gy。区域淋巴结应包括在照射野内。外科手术仅限于取活检和处理病理性骨折。对于局部未控、复发或放射诱发骨肉瘤的病例宜行根治性手术，同时应辅助性全身化疗。多药联合化疗以蒽环类抗肿瘤药物为主，如多柔比星，联合长春新碱或环磷酰胺及泼尼松四药联合的CHOP方案。
（三） 预后
早期病变单纯放疗的局部控制率可达90%。局部复发少见。本病的预后与肿瘤侵犯范围有关，有软组织侵犯的肿瘤预后较差。肿瘤的病理学特点如同普通发生在淋巴组织的淋巴瘤一样影响预后，母细胞无裂型预后差。放疗结合化疗和手术的5年存活率达60%～80%。
六、 脊索瘤
脊索瘤是起源于胚胎期残留或异位的脊索组织的恶性肿瘤。脊索瘤的发生部位是沿着身体中心轴线分布，多见于颅底和骶尾部，前者占35%，后者占50%，其余15%分布于脊柱和其他部位。发病年龄常见于50岁以上，男性多见，男女比约1.8∶1。
（一） 临床特点
疼痛是最早期的主诉。发生于骶尾部的肿瘤以钝痛和盆腔压迫症状为主。X线表现患骨呈膨胀性骨破坏，肿瘤内呈磨砂玻璃样阴影及大小不等的透亮区。肿瘤的发展是以局部侵犯为主，只有在晚期才可能发生转移。骶尾部肿瘤逐渐向周围膨胀生长，出现盆底压迫症状，如尿频或便秘。肛门指诊可扪及骶前肿物。蝶枕区的肿瘤可向下蔓延至咽喉顶部，也可向上破坏蝶鞍，引起头痛；压迫脑干及周围脑神经产生相应症状及体征，容易与颅内肿瘤混淆。颅底及颅内CT或MRI是必需的诊断方法。必要时需活检，重点是观察肿瘤的多处切片，特别是找到脊索瘤极具特征的“空泡状”细胞，可作为确诊依据之一。
（二） 治疗原则与方法
由于脊索瘤发展缓慢，远处转移也不多见，因此以手术切除为主。但因发病部位的特殊性，大部分手术切除不彻底，可行术后放疗。可以选用高能X线或γ线外照射，总剂量建议为70 Gy或以上。由于脊索瘤对光子放疗不敏感，可以考虑质子或碳离子放疗。手术后残留的部位要求用银夹标记，以利于术后定位方便。肿瘤较大，手术前估计难以切除者，可考虑通过相关动脉插管化疗，待肿瘤缩小后手术。有效药物有多柔比星、氨甲蝶呤、氮烯咪胺等。或者术前行放疗19.8～50.4 Gy，手术后继续放疗，总剂量达到70 Gy。对于不能手术的患者，也可以行光子、质子或碳离子单纯放疗，总剂量建议在70 Gy以上。
七、 骨纤维肉瘤
骨纤维肉瘤是由胶原纤维交织而形成的原发于骨内的恶性肿瘤。不含骨样组织和软骨。多见于中年人。男性发病略高于女性。以股骨和胫骨干骺端最为多见。其发病率远低于骨肉瘤和软骨肉瘤，不到恶性骨肿瘤的5%。
（一） 临床特点
局部疼痛是最主要症状，无全身症状。局部可扪及肿块和压痛。X线表现以长骨干骺端透亮区为主。肿瘤区内无成骨现象，可见不规则的溶骨性破坏，边界不清。可伴有软组织肿块或病理性骨折。
病理分型分为两大类，即分化良好的骨纤维肉瘤和分化不良的骨纤维肉瘤。前者切面呈灰白色，质地坚实；病程较缓慢，骨皮质的穿破发生较晚，远处转移的发生较迟，预后较好。相反，后者症状出现早，一般在症状出现（如疼痛）1～2个月即出现局部肿块，并早期出现肺转移。
（二） 治疗原则与方法
骨纤维肉瘤各期的治疗均以手术为主。
该肿瘤对放疗不敏感，只有在无法进行手术时，才考虑放疗的姑息作用。外照射45～60 Gy/4～ 5周。
八、 脊柱血管瘤
脊柱血管瘤是良性病变之一，可以发生于各个年龄段，发病高峰在50多岁，男女发病比2∶3。发病部位以胸、腰椎为主，颈椎和骶椎少见。Schmorl等人在尸检中发现约11%的人伴有脊柱血管瘤，但仅有0.9%～1.2%的椎体血管瘤会出现临床症状。临床表现以背部疼痛为主。
脊柱血管瘤由于解剖部位与病变弥散的关系，放疗可达到相当好的疗效。当伴脊髓压迫、不稳时应行手术减压内固定重建术。放疗宜用高能X线或钴-60照射，照射范围包括病变椎体及上下各半个椎体在内。照射剂量为30～40 Gy/3～4周，也有研究认为40 Gy/20次的照射相对于30 Gy/15次能够更有效地缓解临床症状。放疗后有70%～80%的患者疼痛均有不同程度的缓解，有55%的患者疼痛完全消失。