肿瘤的生长与扩散
第三节 肿瘤的生长与扩散
恶性肿瘤最重要的生物学特性是具有局部浸润和远处转移能力，并且是恶性肿瘤威胁患者健康与生命的主要原因。因此对肿瘤生长与扩散的研究已成为肿瘤病理学的重要内容。
一、肿瘤的生长
（一）肿瘤的生长速度
各种肿瘤的生长速度有极大的差异。一般来讲，分化程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢，病程可达几年甚至几十年。当一个生长缓慢的良性肿瘤短期内体积迅速增大时，应考虑到两种可能：①良性肿瘤恶性变；②肿瘤继发出血、坏死、囊性变。分化程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快，短期内即可形成明显肿块。生长快的肿瘤由于血供不足，易发生坏死、出血等继发性改变。
目前认为，肿瘤生长速度与下列因素有关。
1.肿瘤生长的动力学 主要包括3个因素：
（1）肿瘤细胞倍增时间：即从一个细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。研究资料显示，多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞短，而是与正常细胞相似或比正常细胞更长。因此，恶性肿瘤的生长速度快并不是由于其细胞倍增时间缩短所致。
（2）生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S+G2期）的细胞比例。生长分数越大，肿瘤生长越迅速；反之，则生长缓慢。
【病例摘要】
胡××，女，62岁。剑突下疼痛3年余，疼痛无规律，近3个月疼痛加剧，经常呕吐并解黑色柏油样大便，患者纳差、全身乏力，体重明显减轻。体查：慢性病容、面色苍白，消瘦，左锁骨上及双腋下淋巴结肿大，质硬。肝肋下2.5cm，腹部稍膨隆，腹水征阳性。
实验室检查：
胃镜发现胃窦部有一个4cm×3.5cm大小溃疡型肿块。B超示肝内多灶性结节，大网膜及肠系膜上多数大小不等结节，双卵巢肿大。腹为血性。
涂片中查见癌细胞，血常规：RBC2.5×1012/L，Hb65g/L，WBC12.6×109/L（正常参考值：RBC3.5～5.0×1012/L，WBC4～10×10L/，Hb110g～150gL/）
试分析：
（1）作出病理诊断；
（2）推测并分析胃、肝、淋巴结、大网膜、肠系膜及卵巢之间的病变关系。
（3）瘤细胞的生成与丢失：在一个肿瘤细胞群体中，既有新细胞的生成，同时又有细胞因凋亡和坏死而丢失。肿瘤的生长速度主要取决于瘤细胞的生成大于丢失的程度。
肿瘤的细胞动力学概念，在肿瘤的化学治疗上具有重要意义。目前，大多数化学抗癌药物是针对处于增殖期的细胞，因此，生长分数高的肿瘤（如恶性淋巴瘤）对化疗特别敏感，而生长分数低的实体瘤（如结肠癌）对化疗不够敏感。
2.肿瘤细胞的凋亡受阻 瘤细胞凋亡（apoptosis）是影响肿瘤生长的一个重要因素。由于肿瘤细胞诱导凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因过分表达，导致细胞增殖与凋亡的平衡失调，使瘤细胞的凋亡受阻和凋亡率降低，净生长率提高，故肿瘤生长加快。
3.肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression），包括肿瘤的生长速度加快、局部浸润和远处转移等。肿瘤演进与它获得越来越大的异质化有关。肿瘤为单克隆起源，即肿瘤由一个转化细胞不断增生而成。不同的亚克隆（指单克隆瘤细胞的后代）在侵袭能力、生长速度、对激素和抗癌药物的敏感性等方面的差异叫肿瘤的异质化（heterogeneity）。这些瘤细胞亚克隆经过彼此竞争和筛选，使那些侵袭性较强、对生长因子需求较少、抗原性较弱（可逃避机体免疫监视）和更能适应局部微环境的瘤细胞亚克隆被保留下来，因而肿瘤生长更快。
4.肿瘤血管形成 肿瘤的初始阶段为无血管期，其营养主要靠弥散方式获得。当瘤体长到1～2mm的直径时，就伴有血管的新生（有血管期），否则瘤细胞会因缺血和营养不良而生长缓慢或停止。肿瘤细胞或瘤周间质内的巨噬细胞等能产生血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，刺激血管内皮细胞增生，形成毛细血管并长入瘤体内，使瘤细胞得到充分的血液和营养而迅速生长。
（二）肿瘤的生长方式
主要有以下三种：
1.膨胀性生长（expansive growth） 是大多数良性肿瘤的生长方式。由于良性肿瘤分化好、生长缓慢，瘤体在组织内如渐渐膨胀的气球，逐渐推开或挤压四周正常组织；肿瘤多呈结节状、分叶状，与周围组织分界清楚，常有完整包膜，触诊时瘤体可活动，容易手术切除，术后很少复发。
2.浸润性生长（invasive growth） 是大多数恶性肿瘤的生长方式。由于恶性肿瘤分化差、生长速度快，如树根长入泥土一样，浸润破坏周围正常组织，并浸犯血管、淋巴管或神经，与周围组织分界不清，无包膜。触诊瘤体时较固定或活动度小，手术不易切除，术后易复发。因此，临床上对恶性肿瘤常采取大范围手术切除，加放疗、化疗等综合性治疗措施，以避免复发。
3.外生性生长（exophytic growth） 发生在体表、体腔或自然管道（如消化道、泌尿道等）表面的肿瘤多呈外生性生长，形成乳头状、息肉状、蕈伞状或菜花状肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长，恶性肿瘤在向表面呈外生性生长的同时，其基底部往往呈浸润性生长，外生性部分可因坏死脱落而形成癌性溃疡。
二、肿瘤的扩散(https://www.daowen.com)
肿瘤扩散是恶性肿瘤的生物学特性之一，包括直接蔓延和转移两种方式。
（一）直接蔓延
肿瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣等不间断地侵袭和破坏邻近组织或器官，并继续生长，称为直接蔓延（direct spreading）。如晚期子宫颈癌可向两侧直接蔓延到宫旁组织或骨盆壁，或向前、向后累及膀胱和直肠；晚期乳腺癌可穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。
（二）转移
恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移（metastasis）。转移形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤；原来的肿瘤称为原发肿瘤。转移是恶性肿瘤最重要的生物学特性，也是难以根治和导致患者死亡的最重要原因。常见转移途径有以下三种。
1.淋巴道转移 是癌最常见的转移途径。癌细胞首先侵入毛细淋巴管，随淋巴液引流方向到达局部淋巴结，形成淋巴结内转移癌。如发生于外上象限的乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结；肺癌首先转移到肺门淋巴结。受累淋巴结逐渐增大，质地变硬，切面呈灰白色。当癌组织侵破淋巴结被膜后或有多个淋巴结受累时，可因癌性粘连形成固定的团块。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继发血道转移（图4-3）。转移肿大的淋巴结应与炎症性肿大的淋巴结相鉴别。
图4-3 癌的淋巴道转移示意图
2.血道转移 是肉瘤的主要转移途径。瘤细胞侵入血管后随血流到达其他器官停留并生长，形成转移瘤。瘤细胞多经毛细血管或小静脉侵入血流，少数也可经淋巴管入血。血道转移时，肿瘤细胞运行途径常与血流方向一致。侵入体静脉的瘤细胞常在肺内形成转移瘤；侵入肺静脉的瘤细胞，可引起全身各器官广泛转移；侵入门静脉的瘤细胞，常在肝内形成转移瘤；侵入胸、腰、骨盆静脉的瘤细胞（如前列腺癌等），可通过吻合支进入脊椎静脉丛，转移到脊椎和脑。血道转移虽然可见于许多器官，但最常见的是肺和肝。故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时，作肺及肝的影像学检查是非常必要的。转移瘤的特点是常为多个，边界清楚，散在分布，多位于器官表面，由于瘤结节中央坏死、出血而下陷，可形成“癌脐”。
3.种植性转移 体腔内器官的恶性肿瘤蔓延至器官浆膜时，瘤细胞脱落像播种一样散落于体腔的浆膜或其他器官表面，继续生长并形成多个转移瘤，称为种植性转移。如侵破浆膜的胃癌，癌细胞可种植到大网膜、腹膜及卵巢等处。种植性转移常伴有血性体腔积液和脏器间的癌性粘连，体液内含有脱落的癌细胞，可供细胞学检查。值得注意的是手术也可造成种植转移，应引起重视。
【病例摘要】
张某，女，48岁。发现左乳房包块1个月，左侧腋窝淋巴结肿大3天。体格检查：包块质地较硬、边界不清、活动度差。取组织活检，镜下见瘤细胞大小不等，核大深染，形态不规则，可见病理性核分裂象，瘤细胞构成腺腔样结构。左侧腋窝淋巴结结构被肿瘤破坏，淋巴结内的瘤细胞形态与乳房包块的瘤细胞相似。
试分折：
（1）本病最可能的诊断是什么？
（2）患者左侧腋窝淋巴结为何肿大？
三、肿瘤的复发
肿瘤的复发（recurrence）是指恶性肿瘤经过正规治疗，获得一段消退期或缓解期后，又重新出现同样的肿瘤。复发性肿瘤可发生于原部位（如胃癌术后吻合口复发）和相邻部位或远隔部位。引起复发的原因是多方面的：①肿瘤细胞的残留：由于肿瘤手术切除不干净，有瘤细胞残留，也可因放射治疗受到放射剂量的限制，致使不能杀灭所有的瘤细胞；②手术过程中不慎将瘤细胞种植于手术野；③播散而隐伏的微小转移灶日渐发展，当机体免疫功能降低时，瘤细胞可重新恢复生长活力。值得注意的是，有时多发性恶性肿瘤（多灶性起源）的先后发生，可误认为是肿瘤的复发。对这种所谓的“复发性肿瘤”，仍具有手术切除的价值。
有些良性肿瘤，如腮腺多形性腺瘤、血管瘤等，由于它们与周围组织分界不清，如手术切除不彻底也易复发。因此，对这一类肿瘤的手术切除，也是值得注意的。
四、肿瘤的分级与分期
肿瘤的分级和分期一般用于恶性肿瘤，是临床上制订治疗方案和判断预后的重要参考。
（一）分级
对恶性肿瘤进行分级（grading），主要是为了描述其恶性程度。常根据恶性肿瘤的分化程度高低、异型性大小及核分裂象的多少来确定恶性程度的级别。现多采用三级分级法，即Ⅰ级为高分化，属低度恶性；Ⅱ级为中度分化，属中度恶性；Ⅲ级为低分化，属高度恶性。
（二）分期
肿瘤的分期（staging）代表恶性肿瘤的生长范围和播散程度。主要根据原发肿瘤的大小、侵袭程度、扩散范围及转移情况等确定。目前，国际上广泛采用的是国际抗癌协会制定的TNM分期法。T指肿瘤原发病灶的大小，随着肿瘤体积的增大和邻近组织受累范围的增加，依次用T1～T4表示；N指区域淋巴结受累情况，淋巴结未受累时，用No表示，随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1～N3表示；M指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用Mo表示，有远处转移者用M1表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合划出特定的分期。