肝 性 脑 病
第五节 肝 性 脑 病
肝性脑病（hepatic encephaopathy）是各种严重肝病的终末表现，是在严重肝病时所继发的神经精神综合征。临床表现为从轻微的精神异常到昏迷等一系列神经精神症状。
一、病因与分类
（一）病因
常由严重肝功能障碍引起，以晚期肝硬化最常见，其次为急性重型病毒性肝炎。也可见于晚期肝癌、严重急性肝中毒及门-体静脉分流术后等。
（二）分类
1根据病因 可分为内源性和外源性两类。内源性肝性脑病常见于暴发性病毒性肝炎、中毒性或药物性肝炎，此型往往为急性经过，可无诱因，血氨可不增高；外源性肝性脑病常见于肝硬化或肝癌晚期患者，多有明显的诱因，血氨往往增高。
2.根据临床表现 可分为急性和慢性两类。急性肝性脑病起病急骤、病情凶险，常在数日内死亡，内源性肝性脑病多为此类；慢性肝性脑病病情进展缓慢，往往在诱因作用下，病情急剧加重，进入昏迷状态，去除诱因，常可改善。此型相当于外源性肝性脑病。
肝性脑病在临床上按病情轻重分为四期：
一期（前驱期）：轻微的性格改变和行为异常，可表现为欣快、反应迟钝、易激惹、健忘、注意力不集中、睡眠规律改变、轻度扑翼样震颤。
二期（昏迷前期）：神经精神症状加重，表现为精神错乱、睡眠障碍、行为失常、定向障碍、理解能力减退、经常出现扑翼样震颤。
三期（昏睡期）：表现为严重的精神错乱、昏睡等症状。
四期（昏迷期）：意识完全丧失，不能唤醒，进入昏迷状态。
二、肝性脑病的发病机制
尚未完全阐明。患者并无明显的脑内特异性形态学改变，主要是由于脑组织的代谢和神经生理功能障碍所致。现将几种学说简述如下。
（一）氨中毒学说
氨中毒学说是最早提出也是最重要的学说之一。临床研究发现，约80%肝性脑病患者血液及脑脊液中氨浓度高出正常人的2～3倍，肝硬化患者在摄入大量高蛋白饮食或含氮物质后易诱发肝性脑病；若采取降血氨和限制蛋白质饮食措施，可使病情好转。动物实验亦表明氨能引起异常的神经毒性症状。这些均提示肝性脑病的发生与氨代谢障碍有密切关系。
1.血氨升高的原因 正常情况下，血氨的生成和清除处于动态平衡。若氨清除不足或生成过多，均可导致血氨升高，其中以前者占主导地位。
（1）氨清除不足：正常人体内从肠道吸收的氨经门静脉进入肝脏，在肝内经鸟氨酸循环合成尿素，然后经肾脏排出体外。肝功能严重障碍时，因代谢障碍、鸟氨酸循环底物缺乏，所需的ATP供给不足，鸟氨酸循环的酶系统严重受损，由氨合成尿素减少而使血氨升高。此外，因门脉高压形成侧支循环或门-体静脉吻合术后，肠道吸收的氨绕过肝脏，直接进入体循环而使血氨升高。
（2）氨生成过多：血氨主要来源于肠道含氮物质的分解。正常人每天肠道产氨约4g，经门静脉入肝，转变为尿素而被解毒。①肝脏功能严重障碍时，食物的消化、吸收及排空都发生障碍，导致肠道细菌活跃，食物中残留的氨基酸可被细菌分解，使产氨增多；②当门脉高压侧支循环形成时，易发生上消化道出血，血液蛋白质在肠道细菌的作用下可生成大量氨；③严重肝功能障碍常合并功能性肾衰竭引起氮质血症，弥散至肠道的尿素增多，产氨增多。此外，肝性脑病患者因躁动不安等神经精神症状而致肌肉运动增强，使肌肉中腺苷酸分解代谢增强致产氨增多。
2.氨对脑的毒性作用
（1）干扰脑细胞的能量代谢：正常时脑细胞消耗能量较多，其能量来源主要是葡萄糖的生物氧化。氨主要是通过影响葡萄糖生物氧化过程中的多个环节来干扰脑的能量代谢。氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，阻碍丙酮酸的氧化脱羧过程，使乙酰辅酶A生成减少，影响三羧酸循环的正常进行，以致ATP生成不足；氨中毒时脑组织以形成谷氨酸形式解毒。进入脑内的氨与α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，一方面消耗了大量的还原型辅酶I（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程，另一方面又消耗了脑内三羧酸循环的重要中间产物α-酮戊二酸，使脑细胞内的三羧酸循环不能正常进行；氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺，这一过程需消耗大量ATP。进入脑内的氨使ATP消耗增多而产生减少，干扰了脑细胞的能量代谢，导致脑细胞完成各种功能所需的能量严重不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。
（2）干扰神经递质间的平衡：正常时脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。由于进入脑内的氨增多，氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，谷氨酸被消耗，使中枢兴奋性递质——谷氨酸减少，而中枢抑制性递质——谷氨酰胺增多；氨抑制乙酰辅酶A的生成，使乙酰辅酶A与胆碱结合生成兴奋性神经递质乙酰胆碱减少。因此，氨的增多使脑内的神经递质平衡失调、兴奋性递质减少，而抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。
（3）干扰神经细胞膜的离子转运：氨可干扰神经细胞膜上的Na+，K+-ATP酶的活性，影响复极后膜的离子转运，静息膜电位降低，从而抑制神经元细胞膜的兴奋性；氨可与K+竞争进入细胞内，造成细胞内缺钾，以致影响Na+、K+在神经细胞膜内外的正常分布，干扰神经传导活动。
综上所述，虽然大量临床和实验证据支持氨中毒学说，但仍存在氨中毒学说难以解释的事实：①临床上约20%的肝性脑病患者血氨正常，而有的血氨明显增高的肝硬化患者，并不发生肝性脑病；②有些肝性脑病患者昏迷程度与血氨水平无平行关系；③有些肝性脑病患者早期血氨升高，经降血氨治疗后，昏迷程度及脑电图波形却无相应改变。由此可见，氨中毒学说不能圆满解释肝性脑病的发病机制。
（二）假性神经递质学说
假性神经递质是指化学结构与正常神经递质十分相似，但其生物学效能仅为正常神经递质的1/10～1/100的物质，如羟苯乙醇胺、苯乙醇胺等。
1.假性神经递质的形成 食物中蛋白质在肠内分解成氨基酸，其中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸经肠道细菌的脱羧酶作用生成苯乙胺和酪胺，这些胺在肝单胺氧化酶作用下被氧化分解而清除；当肝功能严重障碍或门-体侧支循环建立后，它们未被分解或经侧支循环绕过肝，经体循环进入脑组织；在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺分别在β-羟化酶的作用下生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。二者化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似。
2.假性神经递质的作用机制 正常生理情况下，脑干网状上行激动系统是维持大脑皮质兴奋、使机体处于觉醒状态下的重要中枢神经系统结构。当假性神经递质——苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在脑内增多时，其可竞争性占据正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的受体，被肾上腺素能神经元所摄取，并贮存在突触小体的囊泡中，但其被释放后的生理效应远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，致使脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，出现意识障碍乃至昏迷。
（三）血浆氨基酸失衡学说
正常人血浆中，支链氨基酸（branched chain amino acids，BCAA）（如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）与芳香族氨基酸（aromatic amino acids，AAA）（主要为苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等）的比值接近3～3.5。肝性脑病发生前后，血浆氨基酸比值常下降至0.6～1.2。
1.血浆氨基酸比例失衡的机制 肝功能严重障碍时肝细胞对胰岛素和胰高血糖素灭活减少，使两者血中含量增高，以胰高血糖素的增多更显著，引起体内分解代谢大于合成代谢，大量氨基酸从机体组织蛋白中分解释放入血。支链氨基酸是唯一主要在肝外组织——骨骼肌分解代谢的氨基酸，而芳香族氨基酸主要是通过肝脏分解代谢。因此，肝功能障碍导致芳香族氨基酸分解代谢不足，造成血浆芳香族氨基酸浓度急剧升高。增多的胰岛素能促进肌肉组织对支链氨基酸的利用和分解，使血中支链氨基酸含量降低或变化不明显，故导致BCAA/AAA比值降低。
2.血浆氨基酸比例失衡的后果 当BCAA/AAA比值明显下降，芳香族氨基酸不受支链氨基酸的竞争性抑制，可大量进入脑内，其中主要是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。当脑内的苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸增多时，在芳香族氨基酸脱羧酶、色氨酸羟化酶的作用下，分别生成假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙醇胺和5-羟色胺（5-HT）；同时抑制正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素的合成，且5-HT能抑制性神经递质，干扰脑的正常神经生理活动。综上所述，血浆氨基酸失衡学说是在假性神经递质学说基础上的补充和发展。(https://www.daowen.com)
（四）γ-氨基丁酸学说
γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是体内最主要的抑制性神经递质。研究认为其与肝性脑病的发生有密切关系。有人证明，急性肝衰竭患者血清GABA水平比正常人高10倍；在家兔肝性脑病模型中观察到，外周血清GABA浓度是正常家兔的12倍；有人发现动物脑神经元突触后膜上的GABA受体密度也增加。实验表明GABA及其相应受体的相互作用在肝性脑病的发生上有其独特意义。在此基础上，提出了肝性脑病的γ氨基丁酸学说。GABA不仅是突触后抑制递质，而且也是突触前抑制递质，其主要作用是引起膜对CL-的通透性增高，使突触后膜发生超极化，出现抑制性突触后电位，产生抑制效应。
正常时，血中GABA主要由肠道细菌作用于肠内容物而产生，经肝脏代谢分解。当肝功能严重障碍时，因CABA分解减少或通过侧支循环绕过肝脏，使其在血液中含量增多；又因血脑屏障通透性增高，使GABA进入脑内，导致中枢神经系统功能抑制。
（五）其他毒物在肝性脑病发病中的作用
多种蛋白质、脂肪的代谢产物，如硫醇、短链脂肪酸、酚等在肝性脑病发病中可能也起一定作用。
硫醇是蛋氨酸和其他含硫氨基酸经肠道细菌代谢而产生的一类有毒含硫化合物。正常情况下，硫醇经肝氧化分解而解毒。肝功能障碍时，血中硫醇含量升高，可诱发肝性脑病，甚至从呼吸道呼出，气味难闻，称为肝臭。研究认为，硫醇可抑制尿素合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体的呼吸过程；抑制脑细胞内Na+，K+-ATP酶活性等。
肝功能严重障碍时，由于对食物中吸收的脂肪酸分解代谢下降，或因门-体血液分流，或因血浆白蛋白降低而减少了对短链脂肪酸的结合，使血中短链脂肪酸增多，短链脂肪酸可抑制脑神经细胞Na+，K+-ATP酶活性，干扰膜离子转运，影响神经冲动的传导。
酚、吲哚和甲基吲哚分别是酪氨酸、色氨酸经肠道细菌作用后的代谢产物，正常时经肝解毒。肝功能严重障碍时，由于肝脏解毒功能降低，则血液中酚、吲哚等含量增多而产生毒性作用，此与肝性脑病的发生可能有一定关系。
总之，肝性脑病发病机制较为复杂，往往是诸多因素综合作用的结果。在不同的患者或疾病的不同发展阶段，其主导因素可能不同，应具体情况具体分析。
三、肝性脑病的诱因
肝性脑病的发生常需某种诱因的作用。这些诱因加重了脑性毒素的潴留与蓄积，促进了神经毒物间的相互协同作用，使血-脑屏障的通透性增高，脑的敏感性增强。常见诱因如下：
1.消化道出血 是肝硬化患者发生肝性脑病最常见的诱因。多由于食管下段静脉曲张破裂，大量血液进入消化道，血液中的蛋白质在肠道细菌作用下，生成大量氨、硫醇等毒物。同时，出血还可造成循环血量减少和血压下降，使肝、脑、肾等重要器官灌流不足，导致缺血、缺氧，从而促进肝性脑病的发生。
2.感染 严重感染可使全身各组织分解代谢增强，体内产氨增多，血浆氨基酸失衡。此外，细菌、毒素可直接损害肝脏功能，使氨合成尿素减少；还可使血-脑屏障通透性增高和脑对氨等毒性物质的敏感性增高而诱发肝性脑病。
3.电解质和酸碱平衡紊乱 不恰当使用排钾利尿剂、进食减少、呕吐等因素均可引起低钾性碱中毒；碱中毒有利于
转化为NH3，肾小管上皮细胞产生的氨以铵盐形式排出减少，而以NH3的形式弥散入血增多，血氨含量升高。
4.氮质血症 肝性脑病患者常伴有肾衰竭，致使尿素等非蛋白氮排出减少，血中非蛋白氮升高，大量尿素渗入肠腔并生成氨，使血氨升高。
5.其他 止痛镇静麻醉剂使用不当、放腹水过多过快、便秘、呕吐、腹泻、过度利尿、低血糖、摄入过量蛋白质或铵盐饮食、酒精中毒等均可诱发肝性脑病。
四、肝性脑病的防治原则
肝性脑病常由严重肝功能障碍引起，首先应针对原发病如肝炎、肝硬化等进行治疗。肝性脑病一旦发生，可采取以下防治措施：
1.消除诱因 严格控制蛋白质摄入量，以减少肠腔中可被细菌利用的含氮物质；预防上消化道出血及感染；慎用止痛、镇静、麻醉及利尿等药物；保持大便通畅，慎重放腹水；正确记录出入量，注意水、电解质和酸碱平衡。
2.降低血氨 口服抗生素以抑制肠道细菌，减少氨的生成；口服乳果糖或高位弱酸液体灌肠，以降低肠道pH值，减少肠道产氨与吸收；应用谷氨酸、精氨酸等药物降低血氨；纠正碱中毒。
3.恢复神经传导功能 应用左旋多巴，补充正常神经递质，使其与脑内假性神经递质竞争，有利于恢复神经传导功能。
4恢复血浆氨基酸的平衡 应用富含支链氨基酸及精氨酸的复方氨基酸溶液，有利于恢复血浆氨基酸的平衡，能获得较好疗效。
5.其他 近年来开展了人工肝辅助装置、肝移植、人胎肝细胞等的研究，取得了一些进展，但仍需进一步完善。
6.加强护理 密切观察患者生命体征，注意保持呼吸道通畅及患者安静，定时检查意识、呼吸、运动和反射，定时检测脑电图和血氨。
总之，由于肝性脑病的发病机制复杂，应结合患者的具体情况，采取一些具有针对性、综合性措施进行防治，才可能获得满意的疗效。
思考题
1.名词解释：碎片状坏死 桥接坏死 假小叶 革囊胃 假性神经递质
2.简述消化性溃疡的形态学变化特点及并发症。
3.简述病毒性肝炎的基本形态学变化。
4.简述门脉性肝硬化的形态学变化及异常变化与临床联系。
5.病例分析：
患者，男，48岁。因腹胀、腹泻和食欲差入院，继往有慢性肝炎病史，HBsAg（+）。查体可见肝掌、蜘蛛痣、腹膨隆、腹壁静脉曲张，有腹水。试分析可能的诊断是什么？尚需做哪些项目的检查有助于本病的诊断？