四、炎症介质
炎症反应中除早期反应与神经介导作用相关外，均与化学介质作用相关。炎症过程中，介导和参与炎症反应过程的化学因子称为炎症介质（inflammatory mediator），包括外源性（如细菌及其产物）和内源性（来源于体液和细胞）两大类。炎症介质在急性炎症的发生发展过程中具有极重要意义。
（一）炎症介质的一般特点
炎症介质的种类繁多，作用机制复杂多样，可以概括如下特点。
（1）内源性介质有细胞和体液两大来源。前者可以来自循环血液的细胞，也可以源自炎症局部的其他细胞；后者来自血浆，主要在肝脏合成。细胞来源的炎症介质是在致炎因子作用下合成释放，常以颗粒形式储存于细胞内；而体液来源的炎症介质，则以前体（precursor）形式存在于血浆，必须经一系列蛋白酶裂解才能被激活。
（2）大多数的炎症介质通过与靶细胞的特异性受体结合而发挥生物学效应的。但也有少数炎症介质也具有直接的酶活性（如溶酶体蛋白酶）或能介导氧自由基氧代谢产物造成组织损伤等效应。
（3）炎症介质刺激靶细胞释放继发效应分子（secondary effect molecule），可使靶细胞产生第二级炎症介质，其效应与原介质相同或相似，也可以截然相反，从而具有放大或拮抗作用。
（4）多数炎症介质半衰期很短，一旦被激活或从细胞内释放出来，很快衰变，或被酶灭活，或被清除，或被阻断等，机体就是通过这种平衡调控体系使体内介质处于动态平衡。
（5）炎症介质可以作用于一种或几种靶细胞，可以有不同的生物学效应，主要取决于细胞或组织的类型。
（6）大多数炎症介质具有潜在致损伤效应。
（二）主要炎症介质及作用
1.细胞释放的炎症介质
（1）血管活性胺：血管活性胺（vasoactive amines）包括组胺和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）
1）组胺：主要存在肥大细胞的颗粒中，也见于嗜碱性粒细胞和血小板。肥大细胞位于血管周围结缔组织。物理性损伤、过敏反应、补体片段（C3a和C5a）、白细胞组胺释放蛋白、某些细胞因子和神经肽等，均能诱发肥大细胞脱颗粒释放组胺。
组胺的主要效应是使细动脉扩张和细静脉通透性增高，参与炎症过程的速发相。
2）5-羟色胺：亦称血清素（serotonin），主要存在于血小板致密体颗粒内，在血小板凝聚上时释放，作用与组胺相似。
（2）花生四烯酸代谢产物：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）是不饱和脂肪酸，在体内以脂化形式广泛存在于细胞膜，正常细胞无游离AA。其代谢产物包括：前列腺素（PG）、白三烯和脂毒素（lipoxins，LX）。受致炎因子作用，细胞磷脂酶A2活化释放游离AA。AA本身非炎症介质，经环氧化酶途径生成前列腺素和血栓素A2（thromboxanes A2，TXA2），或通过脂质氧化酶途径代谢生成白三烯和脂毒素等代谢产物，发挥炎症介质作用。
1）前列腺素：PG具有使血管扩张、通透性升高、致痛和发热作用，包括PGG2、PGH 2、PGI2和PGE2。应用解热镇痛类药物（如阿司匹林）抑制环氧化酶途径，可以减少PG合成而达治疗作用。
2）白三烯：LT包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTB4是中性粒细胞的趋化因子，LTC4、LTD4和LTE4可致强烈血管收缩、支气管痉挛和血管通透性升高。应用类固醇类药物可以抑制脂质氧化酶途径，减轻炎症反应。(https://www.daowen.com)
3）脂毒素：脂毒素是新认识的AA代谢产物，主要是通过转细胞途径（transcellular pathway）形成，包括LXA4和LXB4。当血小板与白细胞相互作用时，由中性粒细胞衍生的中间性介质形成脂毒素（图4-7）。脂毒素可抑制中性粒细胞的黏附及趋化作用，促进单核细胞黏附。LXA4可以对抗LTC4的缩血管作用，被认为是体内LT代谢的负调节因子。
图4-7 脂毒素转细胞生物合成机制
（3）细胞因子：介导和参与炎症反应的细胞因子主要类型：①调节淋巴细胞活化、生长和分化的细胞因子，如IL-2促进淋巴细胞生长，而TGF-β抑制生长；②调节自然免疫（innate immunity）的细胞因子，如TNF和IL-1；③细胞免疫中被活化的炎细胞（特别是巨噬细胞）分泌的细胞因子，如IFN-γ和IL-12；④对各种炎细胞都具趋化活性的细胞因子；⑤刺激造血的细胞因子，包括粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3。
（4）血小板激活因子：血小板激活因子（platelet-activating factor，PAF）是另一种磷脂衍生的炎症介质，由嗜碱性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞等产生，可直接作用于靶细胞或刺激白细胞合成其他炎症介质（如前列腺素、白三烯等），还能增加血管壁通透性，促使白细胞聚集、黏着和趋化。
（5）溶酶体成分：中性粒细胞和单核细胞均含有多种溶酶体酶，部分溶酶体酶可致血管壁通透性升高和增强趋化作用而参与炎症反应；另外，可以通过溶酶体酶的降解作用损伤组织（如组织坏死和溶解）。
（6）一氧化氮和氧自由基：一氧化氮（NO）是半衰期短（数秒）的可溶性气体性自由基，主要由血管内皮细胞释放，其作用主要是血管扩张、抑制血小板的功能、抑制肥大细胞诱导的炎症，以及抑制白细胞向炎症局聚集。另外，NO通过代谢反应参与抗感染过程发挥重要作用，但同时也可造成组织损伤。
、H2 O2、OH－是在细胞内产生的主要氧自由基，而且还可与NO结合反应形成氮的中间产物促使炎症反应。其损害主要有：①损伤血管内皮细胞，致血管壁通透性增加：②活化蛋白酶和灭活抗蛋白酶促进细胞外基质降解；③对其他细胞的直接损伤：如肿瘤细胞、红细胞和实质细胞等。
（7）神经肽：如P物质可致血管壁通透性增加和血管扩张。
2.体液来源的炎性介质 血浆Hageman因子（Ⅻ因子）的活化是体液来源炎性介质的关键。血管内皮细胞损伤是Ⅻ因子活化重要原因。Ⅻ因子活化将激活与炎症反应相关的四个重要系统：补体系统、激肽系统、凝血系统和纤溶系统。
（1）补体系统：补体系统的C3和C5是最重要的炎症介质，可被细菌产物和抗体结合物，以及炎症渗出物中的多种蛋白水解酶激活，其作用如下：①裂解片段C3a和C5a通过促进肥大细胞释放组胺使血管壁通透性升高和血管扩张；C5a激活中性粒细胞和单核细胞的AA代谢的脂质氧化途径，使之进一步释放炎症介质；②C5a能激活白细胞，促其与血管内皮细胞粘着，并具有对白细胞（中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的趋化作用；③C3b和C3bi具有调理素作用，可增强中性粒细胞和吞噬细胞的吞噬能力。
因为补体的成分对中性粒细胞有趋化作用，而后者释放的纤维蛋白溶酶和溶酶体酶又能激活补体，因而形成使中性粒细胞不断从血管游出的作用环路。
（2）激肽系统：在激肽系统激活的最终产物是缓激肽（bradykinin），其作用包括：①引起细动脉扩张，小静脉通透性升高以及血管以外的平滑肌收缩，并有致痛作用；②激活Ⅻ因子为Ⅻa因子，使前激肽原酶变为激肽原酶，后者既使激肽原转变为缓激肽，又同时再激活Ⅻ因子，不断放大缓激肽作用；③激肽原酶具有趋化作用，并可使C5组转化为C5a。
在炎症介质中，缓激肽引起血管壁通透性升高的作用最为强烈，但其半衰期短暂（＜15秒），通过肺循环一次就能完全被灭活。因此，缓激肽的作用主要局限在血管通透性增加的早期。
（3）凝血系统和纤溶系统：Ⅻ因子的活化不仅能启动激肽系统，同时还能启动凝血系统和纤溶系统。在凝血和纤溶过程中会产生一些重要炎性介质：①纤维蛋白多肽：是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的释放产物，具有增加血管通透性和白细胞的趋化因子作用；②凝血酶：是凝血酶原活化产物，可增加白细胞的黏附性以及促进纤维母细胞的增生；③Xa因子：是凝血过程的中间产物，可致血管壁通透性增加和促进白细胞的渗出；④纤溶酶：为纤溶酶原活化产物，其重要功能是活化Ⅻ因子，再通过激活激肽系统、凝血系统和纤溶系统发挥放大效应；⑤纤溶过程中，纤维蛋白的降解产物可增加血管壁的通透性，而血浆素（plasmin）可以裂解补体C3生成C3a。
主要炎症介质的种类及其生物学作用归纳如表4-2。
表4-2 主要炎症介质及其作用
